顶质体——有效的抗弓形虫药物靶标

弓形虫是一种专性的胞内寄生性原虫，属于顶复门，是引起人兽共患弓形虫病的一种重要病原。弓形虫病是人和哺乳动物感染率较高的寄生虫病，目前临床治疗弓形虫病的药物十分有限，迫切需要寻找新的药物靶点，用以研发治疗弓形虫病的新药物。弓形虫具有与藻类或植物的叶绿体同源的残留质体，称为顶质体（Apicoplast），它失去了原有的光合作用能力，却保留了其祖先的许多特征，其功能一旦受到抑制，可导致虫体死亡。电镜下可以看到顶质体具有标志性的四层膜结构，因此顶质体很可能是由真核生物内共生产生的。顶质体在弓形虫体内发挥着极其重要的功能，如参与合成脂肪酸、血红素和类异戊二烯等弓形虫生长所必须的营养物质，因此顶质体一直被视为理想的治疗弓形虫病的药物靶点。

顶质体含有一个独立的环状双链DNA 基因组，大小约为35 kb，主要编码蛋白质成熟相关基因。进化过程中顶质体的基因组进行了重排和缺失，从而保证了顶质体的最小自主性与独立性。然而顶质体合成的少量蛋白不足以支持顶质体的生物发生，大部分蛋白由虫体细胞核编码并合成，然后转运到顶质体上发挥功能，甲硫氨酸氨基肽酶（MAP）就是其中之一。MAP 能够切除新生肽链N 端起始的甲硫氨酸，在蛋白质N 端的翻译后修饰、蛋白质的成熟以及甲硫氨酸的代谢等过程中发挥着重要的功能。然而MAP 是否参与了顶质体的生物发生目前还尚未可知。

近期我们在《International Journal for Parasitology》上发表了“TgMAP1c is involved in apicoplast biogenesis in Toxoplasma gondii.”的研究论文。该研究显示弓形虫具有MAP1 和MAP2 两个亚家族，其中TgMAP1亚家族有3 个成员，即TgMAP1a，1b 和1c。我们发现这3 种蛋白可能具有不同的底物偏好，并且它们对于寄生虫的生长都是必不可少的。其中TgMAP1c定位在了弓形虫的顶质体上，条件性缺失TgMAP1c后，弓形虫顶质体丢失，生长和复制水平受到明显抑制，进而导致大量虫体死亡。进一步分析显示，TgMAP1c 缺失的虫体，其顶质体基因组转录水平明显受到了抑制，这说明TgMAP1c 在顶质体合成自身蛋白的过程中发挥着重要作用。

尽管转录和翻译在顶质体中很重要，但对于这些过程是如何发生和调控的目前还知之甚少。顶质体基因组的复制、修复、转录和翻译过程仍然有许多未知，参与这些过程的某些蛋白具有很高的潜力成为治疗弓形虫病的新药物靶标。TgMAP1c 条件性缺失后能够明显减弱虫体对小鼠的毒性，这进一步显示TgMAP1c 具有成为治疗弓形虫病药物靶点的潜力。期待在未来的研究中能够寻找到TgMAP1c 活性的高效抑制剂，从而开发出治疗弓形虫病的有效新药物。