他汀类药物防治缺血性脑卒中的研究进展

天津市黄河医院（300110）齐欣

缺血性卒中具有高复发率和高死亡率的特点，其防治任务紧迫而艰巨。近年来的研究强化了血脂与缺血性卒中的关系，流行病学提示高胆固醇血症与缺血性卒中呈正相关。他汀类药物作为防治高胆固醇血症的重要药物，得到越来越多的证据支持，他汀类药物能降低缺血性脑卒中的发生危险。本文对他汀类药物防治缺血性卒中的临床研究综述如下：

1 他汀类药物预防缺血性卒中的临床试验研究进展

1.1 HPS研究 即心脏保护研究（2002），HPS研究随机入选5963例40～80岁的糖尿病患者，还随机入选了14573例高危未被确诊有糖尿病的患者，随机接受辛伐他汀40mg/d或安慰剂治疗。随机分组后，辛伐他汀治疗组首次非致死性或致死性脑卒中的发病率明显降低25%（95% CI：15～34，P＜0.0001）。糖尿病患者上述事件明显减少24%，其他高危人群的事件下降率与之相近达26%。糖尿病患者缺血性脑卒中减少28%[辛伐他汀组为102（3.4%），安慰剂组为140（4.7%），P=0.01]。此外，在3280例分组前有脑卒中的患者中，主要心血管事件减少了19%（RR=0.81，95%CI：0.71～0.93），在1822例没有诊断冠心病的脑卒中患者中，重要心血管事件减少23%（RR=0.77，95% CI：0.63～0.94）[1]。

1.2 ASCOT-LLA试验 即盎格鲁-斯堪的纳维亚合作研究（2003），19342例高血压患者入选该试验，他们血压水平均达到了收缩压≥160mmHg（1mmHg=0.133kPa）和（或）舒张压≥100mmHg，并且具有至少3个危险因素（包括左心室肥厚，心电图异常，非胰岛素依赖型糖尿病，外周血管病，TIA，男性，年龄＞55岁，微量白蛋白尿，吸烟，总胆固醇/高密度脂蛋白＞6，早期冠心病），总胆固醇水平＜6.5mmol/L。受试者被随机分为阿托伐他汀10mg/d治疗组及安慰剂10mg/d治疗对照组，共有10297例患者选入到血脂治疗组人群中。预计追踪随访年限为5年。但是，由于对一级终点（非致死性心肌梗死或致死性冠心病）的明显效果，在3.3年的时候，血脂治疗组提前终止了试验。脑卒中发病率也下降27%（RR=0.75，P=0.024）。在追踪随访早期，K-M曲线就出现持续的偏离。该试验首次证实阿托伐他汀10mg降胆固醇治疗可在降压治疗的基础上进一步显著降低冠心病和脑卒中发病率[2]。

1.3 CARDS试验 即糖尿病阿托伐他汀协作研究(2004)，是2型糖尿病患者应用阿托伐他汀对心血管事件预防的研究。共选入了2838例年龄在40～75岁的糖尿病患者，入选条件是未诊断冠心病及严重的周围血管病，LDL水平≤4.14mmol/L，甘油三酯≤6.78mmol/L，以及下列几种高危因素具其一，包括视网膜病变、蛋白尿、吸烟或高血压。入选者被随机分为阿托伐他汀10mg治疗组及安慰剂10mg对照组。随访期限为3.9年。结果显示，阿托伐他汀治疗组与对照组相比较主要心血管事件减少了37%，脑卒中的发病率减少了47%。而不良事件的发生率在两组之间并无显著差异[3]。以上几个临床研究，在证明了他汀类药物在脑卒中预防中的重要作用的同时，均有其研究的局限性：研究对象均为心血管疾病患者，脑卒中事件多为次级终点，对于脑卒中的预防多为一级预防。

1.4 SPARCL试验 积极降低胆固醇预防脑卒中再发试验[4][5]，研究开始于2000年，克服了以上的不足，在脑卒中的二级预防研究领域具有重要意义。该试验首次将脑卒中或TIA患者作为研究对象，将脑卒中或TIA的再发作为一级终点事件。入选对象选取全球近200个医学中心的4731例患者，他们在近半年内均有过脑卒中或TIA发作病史但无冠心病史，LDL-C水平≥100mg/dl（2.6mmol/L）并≤190mg/dl（4.94mmol/L），随机分为两组，阿托伐他汀80mg强化调脂治疗组及安慰剂80mg对照组，预计观察期是5年。目前结果显示阿托伐他汀80mg/d显著降低近期发生过脑卒中或TIA而无冠心病患者的再发脑卒中危险16%（P=0.03），其中致死性卒中危险度下降43%，非致死性卒中危险度下降13%，缺血性卒中危险度下降22%，短暂性脑缺血发作危险度下降26%；阿托伐他汀80mg/d同时降低主要冠脉事件35%（P=0.003）、冠心病事件42%（P＜0.001）和血管重建术45%（P＜0.001）。虽然阿托伐他汀组出血性脑卒中增多，但致死性出血性卒中危险性组间差异无统计学意义（P＞0.05）；两组患者病死率差异无统计学意义（P＝0.980）。阿托伐他汀80mg/d耐受性良好，肝脏和肌肉不良事件发生率低，与对照组差异并不明显。

2 他汀类药物预防缺血性卒中作用机制

2.1 降血脂作用 脂质是动脉粥样硬化斑块的重要组成，他汀类药物通过降低血中LDL-C、甘油三酯的水平，减少脂质在血管内皮细胞的沉积，抑制血管平滑肌的增殖和迁移，减缓动脉粥样硬化，从而减少缺血性卒中的发生。HMG-CoA还原酶是胆固醇合成酶系中的限速酶，他汀类药物通过对其的抑制作用，使胆固醇合成减少，血浆和组织细胞内胆固醇浓度均降低，促进浓度依赖的LDL受体活性提高，加速LDL的分解代谢，并能减少极低密度脂蛋白（VLDL）生成，使VLDL转化成LDL减少，从而进一步降低LDL-C水平，故他汀类药物能显著降低血胆固醇和LDL水平。

2.2 稳定动脉粥样硬化斑块 临床上，部分缺血性卒中的发生是由于动脉粥样斑块突然发生崩解破裂，栓子进入血液循环而造成的。他汀类药物在不同方面发挥稳定斑块的作用。他汀类药物可以使斑块的脂质核心面积缩小[6]，同时抑制氧化型LDL的摄取[7]，加固斑块纤维帽，改善内皮细胞功能，还有减弱单核细胞的趋化作用，减少斑块内巨噬细胞数目，抑制其分泌能力，使斑块趋于稳定，防止斑块破裂，从而减少脑栓塞事件。在一些不稳定斑块，巨噬细胞产生的金属基质蛋白酶（MMPs）可以削弱纤维帽，从而导致斑块的破裂。在培养的巨噬细胞，fluvastatin可以降低MMPs的活性到最初的60%[8]。因此他汀类药物通过降低MMPs活性从而稳定斑块，减少脑栓塞的发生。

2.3 延缓动脉粥样硬化的进展和逆转粥样斑块 目前认为强化降血脂有更多获益。美国进行的降脂治疗逆转动脉粥样硬化研究（REVERSAL）[9]结果显示：接受阿托伐他汀治疗的患者，LDL-C水平显著低于那些接受普伐他汀治疗的患者，强化阿托伐他汀80mg治疗可阻断粥样斑块的进展。ESTABLISH研究证实：立普妥20mg/d治疗6个月，立普妥20mg使斑块体积减少13.1%，可显著逆转亚急性冠脉综合征（ACS）患者动脉粥样硬化斑块。研究6个月结束时，立普妥治疗逆转了动脉粥样硬化的进展，而常规治疗组斑块体积增加8.7%，动脉粥样硬化仍在进展，立普妥组斑块体积变化与对照组和基线相比差异均有显著性。

2.4 抗炎性作用 目前认为动脉粥样硬化与复杂的炎症过程有关，一些免疫介质参与其中。他汀类药物具有强有力的抗炎功效，能够抑制许多炎症因子的表达和降低许多血清炎症标志物，对炎症反应过程各阶段有抑制作用，如降低C反应蛋白（CRP）浓度、抑制白细胞-内皮细胞黏附和影响许多炎症因子产生等[10]。其中CRP是最敏感的炎症标志物，他汀类药物能显著降低CRP浓度，而且积极强化的他汀类药物治疗可能有更为明显的抗炎作用。在CARE研究[11]的其他分析中，普伐他汀治疗组在5年里CRP水平的差异有统计学意义，普伐他汀可减轻炎症反应，且不依赖于降低胆固醇的效果。MIRACL研究[12]（强化降脂减少缺血性心血管事件研究）显示，ACS患者的CRP降低34%，并且该效应独立于他汀降LDL-C作用。同时他汀类药物通过增加NO水平减少细胞间黏附分子的上调，从而在炎症状态时限制中性粒细胞与内皮细胞的黏附。Seljeflot等[13]发现口服辛伐他汀与阿托伐他汀20mg/d 1年，可明显降低P2选择素与E2选择素的浓度。Mueck等[14]则用氟伐他汀处理体外培养的人血管内皮细胞，也发现该药可以减少内皮细胞分泌E2选择素。

2.5 血栓栓塞的保护作用 在发生心肌梗死的患者中，常伴有左心功能不全。动物实验证实[15]他汀类药物治疗能够提高左心室功能，减少心肌梗死后左心室肥大，同时减少左心室附壁血栓的形成，因此减少了缺血性脑卒中的栓子来源。CARE试验是二级预防试验，入选者都是心肌梗死患者，经长期他汀类药物治疗后，发生缺血性卒中的危险性大大下降。

2.6 调节血小板功能，抑制血栓形成 血小板许多异常状态与卒中有关。已有充分证据表明，卒中时血小板聚集性增强。缺血性脑损伤的急性和非急性阶段，血小板平均体积增加，血小板计数减少。这些异常变化促进急性脑血管病的发生。高胆固醇血症时，血小板对各种聚集性物质的敏感性增加，血小板膜胆固醇含量增加，降低胆固醇可减少血小板聚集。已有研究表明，洛伐他汀和普伐他汀均可减少血小板聚集。他汀类药物抑制血小板的机制尚不清楚，可能与内皮型一氧化氮合酶（eNOS）和诱导型一氧化氮合酶存在于人体血小板和巨核细胞中。来源于血小板eNOS能调节血小板功能。Laufs等[16]研究发现，阿托伐他汀能上调小鼠血小板中的eNOS，下调血小板因子4（PF-4）和β2血栓形成球蛋白（β-TG），从而降低血小板活性，减除eNOS的小鼠，接受阿托伐他汀治疗后，血中PF-4和β-TG水平不受影响。高胆固醇血症除了对血小板有影响外，还可促进血栓形成，抑制纤维蛋白溶解，因此他汀类药物降低LDL可改善这些有害作用。

3 他汀类药物的安全性

有研究显示L D L-C水平降低至1.8～2.1mmol/L（70～80mg/dl）范围是安全的[17]。CTT[18]荟萃分析显示，LDL-C每降低1mmol/L，所有卒中发生都下降，并以缺血性卒中发病降低明显，而出血性卒中方面无统计学意义。HPS研究亚组分析表明，他汀类药物降低血脂的同时并不增加出血性卒中的发病危险，反而有减少脑出血发病的趋势(使相对危险降低3%)。尽管SPARCL研究结果提示出血性卒中有所增加，阿托伐他汀组和安慰剂组发生出血性卒中分别为55例、33例，但两组差异无统计学意义。有报道，冠心病患者LDL-C水平≥2.7mmol/L组1984例和LDL-C水平＜1.7mmol/L组1836例两组出血性卒中发生率相当（分别为0.35%和0.33%）。PROVE ITTMI-22研究中，急性冠脉综合征患者LDL-C＜1.03mmol/L组4364例和LDLC＜1.03～1.56mmol/L组4294例未观察到出血性卒中的发生[19]。目前临床上常用他汀类药物有阿托伐他汀、辛伐他汀、洛伐他汀、普伐他汀、氟伐他汀等。相同剂量的情况下，其降脂作用依次减弱。其中接受治疗的约10%的患者可出现轻度胃肠道症状、头痛或皮疹，停药或减药后可消失。约1%-35%的患者出现暂时性肝功能损害，停药后一般可以恢复。对原有肝炎或其他慢性肝功能异常者，使用他汀类药物应慎重。目前没有证据显示使用他汀类药物会增高自杀和癌症的患病风险，5年横纹肌溶解症的风险相当小。然而，应用较大剂量他汀类药物有可能导致致命性骨骼肌溶解[20]。

4 应用现状及展望

他汀类药物在临床应用中已得到广泛认可，2007年发表的《他汀类药物预防缺血性卒中/TIA专家建议》，提出对于有缺血性卒中/TIA的患者，应尽早完善血脂检查，基线LDL-C＞2.6mmol/L患者，建议他汀类药物治疗，将LDL-C降至2.6mmol/L以下，并定期监测血脂水平。对有确切的大动脉粥样硬化证据，或有动脉-动脉栓塞证据的缺血性卒中/TIA极高危患者和伴有多种危险因素的缺血性卒中/TIA的极高危患者(伴有冠心病/糖尿病/不能戒断吸烟/代谢综合征之一者)，均推荐强化他汀治疗，应将LDL-C降至2.1mmol/L以下，或LDL-C降低幅度在40%以上，并定期监测血脂水平。应当指出的是因为不同患者血脂基线水平不同，因此从治疗的效果及安全性角度考虑有必要进行个性化治疗，即不同水平血脂给予不同剂量的他汀类药物治疗，在保证有效性同时减少药物副作用。