高强度聚焦超声消融在胰腺癌治疗中的现状与展望

王虎明 陈 圣综述 周丁华审校

胰腺癌具有早期侵袭性生长和远处转移的特性，起病隐匿，发现时多属于中晚期，手术切除是胰腺癌唯一可以根治的方法［1］。如何提高手术切除率和生存率一直是胰腺癌临床治疗的难点。近年以高强度聚焦超声(high intensity focused ultrasound，HIFU)的局部消融治疗发展较快，HIFU消融已经成为中晚期胰腺癌新的治疗手段之一［2］。我们拟对HIFU消融在胰腺癌治疗中的地位和作用做一总结。

1 高强度聚焦超声消融的原理及其发展

1961年Hickey等首次用HIFU作为晚期乳腺癌的辅助治疗之后，HIFU装置经多次改进，结合现代影像学技术，HIFU消融得到迅速发展。HIFU肿瘤治疗机是近年来兴起的微创治疗机，主要利用超声波具有的组织可聚焦性等物理性能［3］将体外低能量超声波聚焦在体内肿瘤病灶处，通过焦点区超声波产生的高热效应、空化效应、机械效应、声化学效应等致靶区内组织在0.5～1.0 s内骤升至65℃ ～100℃ 高温，从而导致靶区内的组织出现不可逆转的变性坏死，破坏靶区的细胞及其支持结构，改变细胞的功能，从而达到治疗目的。

2 高强度聚焦超声消融在胰腺癌治疗中的应用

2.1 高强度聚焦超声止痛作用

胰腺癌随着肿瘤浸润至腹腔神经丛，疼痛非常剧烈。大量资料［4］表明HIFU消融3～7天后能有效缓解疼痛症状，减少止痛剂用量，且能不同程度地提升患者的睡眠时间和食欲，患者的临床受益率(CBR)高达72.2%。少部分患者(27.8%)没有达到疼痛缓解，可能与瘤体过大或肿瘤生长迅速而HIFU难以有效覆盖整个肿瘤以及腹膜后神经丛变异有关［5］。胰腺癌引起的疼痛主要分为2种:一是神经疼痛;二是内脏疼痛。HIFU缓解疼痛的主要机制可能为:①癌肿在HIFU治疗后发生凝固性坏死，肿瘤的体积缩小，减轻了压迫或浸润导致的腹部脏器疼痛:②HIFU治疗胰腺癌时可能破坏腹腔神经丛或胰周神经丛，可减轻神经疼痛。这说明HIFU治疗胰腺癌可以使患者取得较好的CBR。

2.2 高强度聚焦超声对瘤体凝固坏死作用

HIFU以超声波为能量源，利用超声波的穿透性、可聚焦性、准确、快速和高温等特点，将体外低能量的超声波聚焦到体内肿瘤组织，肿瘤细胞随即分解、破裂、凝固与变性坏死。研究显示［6］，HIFU可以破坏2 mm以下的肿瘤滋养血管，使肿瘤组织发生继发性缺血性坏死，诱导部分细胞凋亡。有学者研究［7，8］HIFU消融后肿瘤大小无明显变化，但超声检查提示肿瘤组织中出现坏死和纤维化，多普勒超声显示肿瘤的滋养血管受到破坏。国内、外学者通常采用CT，MRI作为HIFU或射频等热凝固方法治疗肿瘤近期疗效的评价手段。肿瘤血供减少、中断和组织坏死是CT病灶密度降低，强化程度减弱的重要原因;MRI常表现为T1加权呈略高信号，T2加权为等信号或低信号。HIFU治疗后CT或MRI检查的结果呈现凝固性坏死的表现，说明已有效破坏肿瘤组织。由于HIFU治疗可造成局部微小血管栓塞，导致坏死组织吸收障碍，癌肿的纤维化的萎缩过程非常缓慢，故治疗后肿瘤不一定会明显缩小，部分患者还可能因为边缘水肿而短期内增大。早期影像学评价的目的是确定肿瘤治疗后是否在治疗靶区产生了凝固性坏死以及坏死的范围，而胰腺肿瘤大小不能作为HIFU治疗近期疗效观察的指标。

2.3 高强度聚焦超声免疫、抑制作用

近年来的研究表明恶性肿瘤患者机体处于免疫抑制或功能紊乱状态。本组资料［9］显示，52例恶性肿瘤经HIFU治疗后与治疗前比较，CD4+T细胞百分数和CD4+/CD8+比值明显升高，CD8+细胞百分数则下降，说明应用HIFU治疗恶性肿瘤可以改善患者的细胞免疫功能。研究提示［10］，HIFU治疗晚期胰腺癌患者，从测定外周血清CA19-9水平的分析表明:治疗后完全缓解和部分缓解的患者CA19-9水平明显低于治疗后仅取得稳定甚至进展的患者，即HIFU治疗对胰腺癌患者的肿瘤活性有明显抑制作用，对肿瘤标记物也有下调作用，为晚期胰腺癌治疗提供了有效途径。HIFU治疗恶性肿瘤，改善患者免疫功能的机制至今未明确。

2.4 高强度聚焦超声对放化疗协同作用

资料表明［11］，HIFU联合放疗治疗胰腺癌后CA199、CEA血清浓度明显下降，且治疗前后差异有统计学意义。放疗对肿瘤组织周围的富氧细胞杀伤作用强，而对中心区的缺氧细胞作用弱，而HIFU则相反。HIFU可使肿瘤血流不畅造成热蓄积，导致肿瘤细胞的损伤，缺氧和低pH值环境，扩大了热细胞毒效应破坏抗放射线细胞的作用，进一步提高了放疗的敏感性，同时HIFU对放疗也有协同作用。有学者［12］应用健择化疗后再行HIFU治疗，取得了较好的效果。由于加热增加细胞膜的通透性，有利于化疗药物的渗透吸收;加热抑制肿瘤细胞对化疗药物损伤的修复;超声热疗对化疗也有减少药量和降低不良反应的作用。在临床实践中，HIFU与化疗、放疗等相结合，很大程度上提高了肿瘤的治疗效果，为不同病情患者的个体化治疗方案提供了更多、更合理的治疗选择。

2.5 高强度聚焦超声可延缓肿瘤的复发与转移

肿瘤的转移多是主体肿瘤的部分癌细胞沿血管、淋巴管或直接溢出瘤体，然后增殖分裂形成肿瘤灶所致。HIFU在杀死肿瘤细胞的同时，可阻断肿瘤周围的血管，早期控制潜在的微转移灶，降低淋巴结转移率，从而阻止肿瘤的转移。研究发现［13］HIFU只破坏肿瘤内大部分组织和血管，未完全阻断肿瘤再生，而未彻底根除其再生途径，故肿瘤可能得以再生或复发。以上均说明HIFU对胰腺癌细胞生长有抑制作用，仅减少肿瘤复发和转移的几率。

2.6 高强度聚焦超声治疗肿瘤的副作用少

传统热疗有明显的并发症，如皮肤被灼伤，直肠癌治疗时便血、穿孔，膀胱癌治疗后的血尿等，因此临床应用受到极大限制。HIFU消融胰腺癌的并发症［14，15］以皮肤热损伤最为常见，以Ⅰ度烧伤为主，无需特别处理。治疗过程中未出现脏器穿孔、大出血、胰瘘和严重阻塞性黄疸等并发症。血淀粉酶、尿淀粉酶、血糖治疗后当日即升高，经对症治疗，1周内均降至正常范围内。从不良反应来看，HIFU治疗无恶心呕吐、白细胞毒性反应［16］。HIFU消融具有的微创性，适形性，实时性明显优于传统的热疗。当然，作为1种新型的治疗技术，许多问题还有待进一步研究探讨。

3 高强度聚焦超声消融存在的问题及其展望

目前，中晚期胰腺癌尚无法取得根治，其病程为不可逆地进展，HIFU作为中晚期胰腺癌的局部治疗，主要是提高CBR，以缓解症状，改善生活质量为主要目标。胰头肿瘤及HIFU消融胰腺肿瘤组织后可能导致胆道梗阻所致的阻塞性黄疸，通过预防性的支架植入可避免这一并发症的发生。HIFU消融治疗胰腺癌方案可行，有效、风险可控，可明显改善生存质量，是否延长生存期还存在争议。

HIFU在临床应用中还处于初级阶段，以下方面还有待于进一步的完善和提高:HIFU如何与手术、化疗等有效结合，选择更为有效的联合治疗和序贯治疗模式;对边缘可切除胰腺癌术前预处理，以便更多的边缘阴性切除的机会;建立HIFU治疗胰腺癌疗效评价体系，研发或改进适合胰腺癌特点的超声消融仪器及配套设施，特别是精确导向定位和温控等技术;争取一次性彻底毁损肿瘤并保证有足够的安全边界，减少局部复发率;制订中晚期胰腺癌以HIFU为主的综合治疗方案。

总之，HIFU消融治疗胰腺癌还是1种比较新的手段，虽然其获得了一定的治疗效果，但是其长期疗效还需要更长时间的随访和观察，需要更多的前瞻性随机对照研究。

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