HBV相关性肝癌的抗病毒研究现状

夏 欢综述 孙殿兴审校

原发性肝癌是临床上常见的恶性肿瘤之一，对人类健康的危害极其严重，在我国，肝癌发生率和死亡率占恶性肿瘤的第二位［1］，并且呈逐年上升的趋势。乙型肝炎病毒(hepatitis B virus，HBV)是原发性肝癌常见的病因之一，国内外的许多研究已证明慢性HBV感染是原发性肝癌发生的重要危险因素。HBV感染人群原发性肝癌(primary hepatocellular carcinoma，HCC)发病率比对照人群高200倍以上，与HBV病毒载量密切相关［2］。我国是HBV感染的高发区，目前我国人群HBV表面抗原(HB-sAg)携带率为7.18%，HBV相关性肝癌得到越来越多的学者们的关注和研究。

1 HBV与肝癌密切相关

关于HBV复制水平对HCC发病的影响，有研究发现HCC患者具有较高的血清HBV DNA水平［3］。台湾学者Chen等［4］在一项有3653个HBeAg阳性患者群体的前瞻性研究中发现，血清HBV DNA高水平与HCC密切相关。有研究认为中国慢性乙型肝炎患者的高病毒载量与肝炎发展成肝癌密切相关［5］。Kubo等［6］报道，在肝癌组织分化相同的情况下，高HBV载量的肝癌组织表现为较强的侵袭性，HBV DNA的复制可以减弱机体对肿瘤的免疫监视。

2 HBV的致癌机制

有关HBV与原发性肝癌发病的相关机制研究很多，但至今没有统一的结论。肝癌的主要分子机制是肿瘤抑制基因、致癌基因的变异以及基因的不稳性，在多数情况下与慢性肝病相关的肝细胞再生和有丝分裂的活性增强有关［7，8］。目前已知HBV至少通过2种机制致癌。

2.1 HBV通过整合作用致癌

HBV DNA整合进入肝细胞基因组，在病毒感染的早期就有可能发生，HBV整合的概率和复杂性随着疾病的不断进展而增加。张婷等［9］总结国内现有的HBV基因整合研究后认为HBV DNA的整合是慢性乙型肝炎转化到肝癌过程中的1个早期事件，可能是在肝细胞染色体上诱发癌变的相关因素。总结现有的HBV基因整合致癌的机制基本为三大类:①整合可致宿主细胞基因组的不稳定性增加;②影响宿主基因的功能，如癌基因的过度表达或抑癌基因的失活等，如果病毒基因整合到宿主抑癌基因区，则会使抑癌基因失活;②整合可致新的具有致癌作用的病毒-宿主基因的融合蛋白形成［10～12］。

2.2 HBx致癌

HBx是1种由HBV X基因编码的具有多种调控功能的病毒蛋白质。在HBV的慢性感染过程中，HBV X基因经常整合到宿主的基因组中，在许多HBV相关性肝癌中HBx的表达非常明显［13，14］。HBx在肝癌形成中的作用非常复杂，目前国内外研究的热点主要集中在其对信号转导通路的调节、促细胞凋亡、调控细胞周期、黏附分子调节等方面。

3 肝癌常用治疗手段对HBV的影响

目前HCC的治疗呈现多元化的格局。手术切除、肝移植、肝动脉化疗栓塞术(transcatheter arterial chemoembolization，TACE)、局部消融、三维适形放疗、分子靶向治疗及中医药治疗等是HCC患者可选择的治疗手段。

对于早期HCC患者，手术切除及肝移植是有效的根治性手段，但多数患者伴严重的肝功能不全或已有远处转移，不适合手术切除或肝移植治疗。即使外科手术对肿瘤进行了有效切除，肿瘤的复发率仍然很高(5年＞70%)［15］。手术过程中麻醉、肝组织切除、出血、缺氧等均可导致患者术后免疫力下降，且机体处于应激状态，易导致HBV再激活，诱发肝脏炎症。在围手术期，特别是未接受抗病毒治疗的HCC患者，肝切除术后体内的HBV可再被激活，因此无论患者术前HBV DNA的水平如何，术后都应严密监测［16］。

TACE及局部消融是非手术适应证HCC患者选择较多的治疗措施，其在肿瘤大小、治疗性肝功能损伤方面有一定的局限性。Lao等［17］研究 172例接受 TACE治疗的 HBsAg阳性的HCC患者后发现，术后14.5%的患者出现HBV的再活化，影响HBV状态的主要因素是HBV DNA的基线水平和HBeAg。化疗药物的应用可致患者机体免疫力下降，同时由于肝功能的损伤，可以激活患者体内的HBV。慢性HBV感染者在接受免疫抑制剂治疗或肿瘤化疗时常导致HBV复制的再活动。三维适形放疗易引起肝脏的放射性损伤和机体免疫力下降，可导致HBV重新激活，极易诱发肝衰竭。

尽管目前已有不少治疗方法，但HBV相关性肝癌的总体预后仍然较差。除了探索新的治疗方法，合理应用现有的治疗措施外，HBV感染作为贯穿肝癌发生、发展全过程的持续性影响因素，在HBV相关性肝癌治疗中应得到充分的重视。

虽然HBV的再激活并不一定都会引起肝功能恶化，但其致HCC复发的危险性很大，严密监测是十分必要的。早期的干预治疗对防止肝细胞损伤，减少病毒基因组的整合可能起到有益的作用。初步研究结果显示，HCC患者的HBV DNA水平是预测术后复发的独立危险因素之一，抗病毒治疗可显著延长HCC患者的生存期［18］。合理的抗病毒治疗有助于改善肝功能，降低复发率并延长生存期。HBV相关性肝癌的抗病毒治疗越来越受到临床医师的重视。

4 抗病毒治疗在HBV相关性肝癌中的作用

目前临床上常用干扰素α(IFN-α)和核苷(酸)类似物两大类。临床一般根据患者病情、抗病毒强度、耐药率、药物价格、不良反应、患者依从性等方面进行药物的选择。

4.1 干扰素α在HBV相关性肝癌中的作用

干扰素α包括普通干扰素和聚乙二醇干扰素，具有抗病毒、抗肿瘤及免疫调节的功能。干扰素与细胞表面受体结合，诱导细胞产生多种抗病毒蛋白，从而抑制病毒在细胞内的复制。干扰素抗肿瘤的作用包括增强自然杀伤细胞活性，清除早期恶变细胞，延迟G1/S期相变，抑制细胞增殖，避免细胞凋亡［19］，并且通过JAK/STAT通路诱导抗细胞增殖信号［20］。

4.1.1 干扰素α可预防HBV相关性肝癌的发生 干扰素α具有预防HCC发生的作用。荟萃分析结果表明，普通IFN治疗慢性乙型肝炎患者，HBeAg血清学转换率、HBsAg消失率、肝硬化发生率、HCC发生率均优于未经IFN治疗者［21］。但是较多的HBV相关性肝癌患者处于肝硬化失代偿期，对于失代偿期肝硬化患者，IFN-α属治疗的禁忌。虽然干扰素有着严格的适应证和禁忌证，且副作用较多，但对代偿期肝硬化伴HCC的患者，干扰素仍然是选择之一。Ikeda等［22］对60例接受干扰素治疗的乙肝后肝硬化患者研究发现，干扰素可显著降低血清HBV DNA的水平，从而预防HCC的发生。持续的HBV DNA监测对小肝癌(肿瘤直径≤3 cm)的预测和早期发现是有益的。

4.1.2 干扰素α在HBV相关性肝癌治疗中的作用 有学者对317例接受外科切除术的HBV相关性小肝癌(肿瘤直径≤3 cm)进行回顾性研究发现，术后IFN-α治疗与HCC复发独立相关，术后IFN-α治疗可显著降低复发的危险性［23］。目前有较多TACE联合IFN-α治疗HBV相关性肝癌的文献报道，均可见切实的疗效;与单独的TACE治疗相比，联合IFN-α治疗可以降低HCC复发率并且改善患者的生存期。中晚期HCC患者多次TACE治疗联合术后规律、长期的抗病毒治疗可以有效降低HBV DNA载量，明显降低肿瘤的复发率和转移率，延长生存时间。Zhang等［24］对接受外科切除术或局部消融的HBV相关性肝癌患者研究发现，术后接受IFN-α治疗可以显著降低早期复发率并改善1年生存率。外科切除或消融术后的伴代偿期肝硬化的HCC患者，干扰素可以降低其肿瘤复发率［25］。IFN-α作为外科切除术、TACE、局部消融后的辅助性治疗似乎很有前景，但仍待研究。

4.2 核苷(酸)类似物在HBV相关性肝癌中的作用

4.2.1 核苷(酸)类似物对降低HBV相关性肝癌的发生率的作用 乙型肝炎患者治疗的目标就是为了阻止其向肝硬化及HCC的进展。对于达到治疗标准的慢性乙型肝炎患者，早期抗病毒治疗有助于延缓疾病的进程，降低HCC的发生率。

目前已上市的核苷(酸)类药物包括拉米夫定、阿德福韦酯、恩替卡韦、替比夫定、替诺福韦等。

长期口服拉米夫定可降低HBV载量，减少细胞核内HBV DNA的整合，降低乙型肝炎患者的HCC发生率。随机双盲临床试验结果表明，慢性乙型肝炎伴明显肝纤维化和代偿期肝硬化患者经拉米夫定治疗3年可降低HCC的发生率［26，27］。Kurokawa等在一项有293例乙肝患者的多中心实验研究中发现，持续应用拉米夫定治疗可以降低乙肝肝硬化患者的HCC发生率。Eun等也发现拉米夫定可以持久抑制HBV的复制，代偿期肝硬化患者口服拉米夫定后肝癌发生率显著降低［28］。Kobashi等［29］对应用恩替卡韦或拉米夫定长期治疗的256例慢性乙型肝炎或肝硬化患者研究发现，核苷类似物可以长期有效地改善肝功能，经过核苷类似物的治疗，患者的甲胎蛋白显著下降至10 ng/m l以下，便于HCC的早期监测。

4.2.2 核苷(酸)类似物在HBV相关性肝癌治疗中的作用HBV相关性肝癌患者多为肝硬化失代偿期，可能需要长疗程甚至终生抗病毒治疗。相关指南均建议失代偿期肝硬化患者选择耐药发生率低的核苷(酸)类似物进行抗病毒治疗。

核苷(酸)类药物可以提高HBV相关性肝癌患者术后的病毒清除率，提高复发后再治疗的耐受性。日本学者Toyoda等［30］在对接受TACE治疗的89例HBV相关性肝癌患者研究后发现，同时应用核苷类似物治疗的患者比单一TACE治疗的生存期长。近期有研究认为血清HBV DNA高水平(≥4 log(10)copies/ml)是HBV相关性肝癌患者手术切除后复发的1个极强的危险因素，应用核苷(酸)类似物抗病毒治疗可以改善肝癌手术切除后高HBV DNA水平患者的长期结局。射频消融治疗后的HBV相关性肝癌患者，应用拉米夫定可以安全有效地改善其肝功能，但生存率能否提高仍待深入研究［31］。HBV相关性肝癌患者如需肝移植，常在移植前应用核苷(酸)类似物将HBV DNA降至最低水平，这样既可降低移植后HBV复发的风险，又可缓解部分失代偿期肝硬化患者的病情。在移植后还需长期应用核苷(酸)类似物来预防HBV的复发［32］。

总之，HBV致癌分子机制研究的不断深入，将有助于我们明确在防治HCC方面的目标。目前国内外针对HBV相关性肝癌患者的抗病毒治疗有待进一步深入探讨。HBV相关性肝癌的抗病毒治疗尚停留在临床研究阶段，我们需要更多的大样本、定期监测、长期随访的随机对照试验研究来证实抗病毒治疗对HBV相关性肝癌预后及复发的有益影响。在治疗过程中，有关药物选择、剂量以及是否或如何联合其他治疗手段等很多方面尚未达成共识，今后的研究如能在上述方面有所突破，将对临床治疗提供更加科学、规范的指导。

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