基质金属蛋白酶在妇产科领域的研究进展

张旭东综述，于新艳审校

基质金属蛋白酶（matrix metalloproteinases，MMPs）是由Gross和 Lepiere[1]1962年研究蝌蚪时首次发现，1992年Woessner[2]首次完整地介绍了MMPs及基质金属蛋白酶组织抑制物（TIMPs）的生物学特性。MMPs是一组锌、钙依赖的蛋白水解酶，主要作用是水解细胞外基质,其活性可被TIMPs抑制。目前已发现的MMPs有30余种。近年来发现MMPs与妇产科领域中许多疾病关系密切，如宫颈癌、子宫内膜癌、卵巢癌、子宫内膜异位症及妊娠相关疾病如自然流产、早产、胎膜早破、妊娠期高血压疾病、胎儿生长受限、葡萄胎等，并有了大量的研究。现综述如下。

1 基质金属蛋白酶系统概况

MMPs在结构上具有高度同源性，均有10个外显子和9个内含子组成。其结构组成主要包括一个构成MMPs前体NH2端的前肽、一个含Zn2+结构域的催化单位及C端的血红素蛋白结构域，后两者间接连接一个富含脯氨酸的铰链区。目前已发现人类中MMP共23种，大致分为6类，即，①胶原酶：MMP-1，MMP-8，MMP-13；②间质溶解素：MMP-3 MMP-10；③明胶酶：MMP-2 MMP-9；④模型基质金属蛋白酶：MMP-14、MMP-15、MMP-16、MMP-17、MMP-24、MMP-25；⑤基质溶解素：MMP-7 MMP-266、其它类型：MMP-11 MMP-12 MMP-19 MMP-23等。MMPs的主要功能是降解细胞外基质，除模型金属蛋白酶直接以酶活性作用外，其它MMPs均以酶原形式分泌，被激活剂激活后才具有酶活性。

TIMPs是一组多基因家族的编码蛋白，MMPs是体内天然的抑制物，广泛分布在组织及体液中。TIMPs结构包括2个功能区：N2末端的半胱氨酸残基与MMPs的Zn2+活性中心结合[3]；C2末端与MMPs的其它部位结合。目前发现的TIMPs有四种：TIMP-1、TIMP-2、TIMP-3、TIMP-4。 ①TIMP-1，优先结合胶原酶和MMP-9；②TIMP-2能抑制几乎所有MMP的水解活性；③TIMP-3主要结合ECM，是MMP作用停止点的附加调控剂；④TIMP-4可对多种MMP起作用。

2 MMPs/TIMPs与正常妊娠

2.1 MMPs/TIMPs与胚胎植入 胚胎顺利植入子宫内膜是妊娠成功的关键，胚胎的植入与恶性肿瘤的生物学行为非常相似，都具有明显的侵袭性，尤其是对细胞外基质的降解；但绒毛的侵袭性受多种机制的严格调控，具有高度可控性，且胚胎绒毛的侵入仅限于子宫内膜和子宫肌层浅1/3，过度侵入与绒毛膜癌的转移密切相关，侵入不足则导致自然流产、妊娠期高血压疾病等，这种侵入于妊娠10周达高峰，妊娠中期停止。滋养细胞的侵入过程受滋养细胞自分泌和子宫旁分泌的精确调控，多种细胞因子参与了这一调控过程，其中MMP-2及MMP-9作用重要。MMP-2及MMP-9活性下降是妊娠失败的重要原因[4]。孕7～9周胚胎蜕膜组织中MMP-2及MMP-9mRNA转录水平显著上升，推测MMP-2及MMP-9与胚胎种植有关[5]。

2.2 MMPs/TIMPs与胎盘形成 胎盘形成过程中，滋养细胞对子宫壁的正常侵入和对子宫螺旋小动脉的 “血管重建”是胎盘形成的关键环节。子宫螺旋动脉的重建是胎儿生长和发育的关键,除能降低母体血流阻力，还能增加胎盘血液灌注来满足胎儿发育对氧和营养物质的需要。滋养细胞侵入过浅会使螺旋动脉改建不良,引起胎盘缺血缺氧,进而造成滋养层细胞的损伤[6]。新生血管的动物模型证实了明胶酶A和B、MMP-2、MMP-9在血管形成中起重要作用[7]。研究表明MMP-9的异常表达与螺旋动脉重塑不良、胎盘形成障碍密切相关[8]。

2.3 MMPs/TIMPs与分娩启动 分娩发动的前提条件是子宫下段的形成，规律子宫收缩和宫颈的成熟及扩张。MMP-2的主要来源是宫颈间质的成纤维细胞和平滑肌细胞，MMP-9则分布于宫颈组织中的白细胞内，Sahlin等[9]研究发现与非孕组相比妊娠组MMP-2、MMP-9明显增加，提示MMP-2、MMP-9与宫颈成熟扩张、细胞外基质降解相关。与剖宫产组相比，自然分娩组血清中MMP-2酶原和MMP-9酶原及活性的MMP-2和MMP-9蛋白的表达均显著增高，血清中活性MMP的迅速增加，使宫颈组织中的胶原分解、宫颈成熟、宫口扩张，提示MMP的酶原和活性形式均参与了分娩的发动[10]。

3 MMPs/TIMPs与病理妊娠

3.1 MMPs/TIMPs与妊娠期高血压疾病 妊娠期高血压疾病（hypertensive disorders in pregnancy）是妊娠期特有的疾病。是孕产妇和围产期儿发病率及病死的主要原因，目前病因仍不明确。“胎盘浅着床”是其病因假说之一，原因是子宫螺旋小动脉生理性血管重建过程障碍，导致胎盘或滋养细胞缺血，主要表现为螺旋小动脉重铸的数量明显减少，且大部分重建的深度仅限于蜕膜段螺旋动脉。

研究表明，妊娠期高血压疾病患者胎盘组织中MMP-2、MMP-9表达明显低于正常妊娠组，MMPs的低表达导致MMPs/TIMPs比例失调，从而影响滋养细胞对子宫血管的浸润，影响胎盘着床和血管的重建，使胎盘局部缺血、缺氧，导致胎盘血流减少，从而引起一系列临床症状。

3.2 MMPs/TIMPs与胎膜早破 胎膜早破是指临产前胎膜破裂，其发病率37周后为10%，37周前为2%～3.5%，胎膜早破可引起早产、脐带脱垂及母儿感染。胎膜中的羊膜虽然比绒毛膜薄，但其抗张能力远远大于绒毛膜。胎膜早破组患者MMP-2、MMP-7、MMP-9活性明显增加，羊膜中的Ⅳ型胶原被降解，羊膜抗张能力下降，导致胎膜早破[11]。储赞军等[12]研究发现巨噬细胞移动抑制因子可能通过活化蛋白-1和NFKbde结合位点上调MMP-9的表达，MMP-9活性增高，使MMPs/TIMPs比例失调，从而引起胎膜中胶原的大量降解，导致胎膜早破。

4 MMPs/TIMPs与妇科疾病

4.1 MMPs/TIMPs与妇科恶性肿瘤 恶性肿瘤的一个基本的生物学行为是侵袭与转移。侵袭与转移的前提必须降解细胞外基质和基底膜，降解过程主要依赖蛋白水解酶，其中MMPs是一类最重要的蛋白水解酶。研究证明MMP-2、MMP-9在宫颈癌、子宫内膜腺癌及卵巢癌中均呈高表达，且表达随肿瘤恶性程度的增高而升高[13-16]。另有研究MMP-26在宫颈癌中、MMP-3、10在子宫内膜腺癌中均有表达。MMPs在恶性肿瘤中的表达增高，使其与其抑制物TIMPs间的平衡破坏，从而使细胞外基质水解增加，使肿瘤细胞的穿透变得更加容易，更容易发现侵袭与转移。MMPs还有助于肿瘤的生长及血管发生，而血管的形成是肿瘤生长的前提条件[17]。

4.2 MMPs/TIMPs与自然流产 自然流产占妊娠总数的10%～15%，其中早期自然流产占80%以上。自然流产原因可能与滋养细胞生物学行为的异常，尤其是浸润能力不足,螺旋小动脉不能转化为低阻力血管，胎盘局部缺血缺氧有关。滋养细胞的浸润受多种酶、激素、细胞因子调节,如MMPs、孕激素、胰岛素样生长因子等,其中MMPs尤为重要[18]。MMP-2、MMP-9及MMP-25在绒毛中的表达降低均可导致自然流产[19，20]。

4.3 MMPs/TIMPs与子宫内膜异位症 子宫内膜异位症虽然是良性病变，但却具有恶性肿瘤的生物学行为，能够种植与侵入正常组织。研究表明MMPs/TIMPs与子宫内膜异位症的发生、发展有关，子宫内膜的这种侵袭能力可以通过MMPs降解细胞外基质来实现[21]。子宫内膜异位症患者在位与异位内膜组织中均有MMPs表达。其中在异位病灶中高表达的有 MMP-1、MMP-2、MMP-3、MMP-7、MMP-9，同时伴有TIMP-1、TIMP-2 的低表达[22-24]。使 MMPs/TIMPs比例失衡，有利于子宫内膜的种植。

另外在妇产科其它疾病如胎儿生长受限、葡萄胎、输卵管妊娠、子宫肌瘤等疾病中均可见不同类型的MMPs表达。

综上所述，MMPs的主要作用是水解细胞外基质及基底膜。其作用受TIMPs的抑制，MMPs/TIMPs比例失调，可导致滋养细胞的侵入不足或过度、细胞外基质的过度水解，从而引发一系列疾病的发生。

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