百草枯中毒患者肾脏损害的病理形态学表现（附4例报告）

胡 峰，张 贺，陈 洁，杜 罕，薛微亮，洪丽萍，赵立曼，钱 琪

随着百草枯（paraquat，PQ）除草剂在中国广泛应用，百草枯中毒患者也不断增加。文献报道百草枯中毒病死率高达50%～80%，尤其对肾脏损害的发生率高，临床表现轻重不一，表现形式多样，轻者可以表现为单纯的尿液检验异常，如蛋白尿和/或血尿，重者可以表现为快速进展的少尿、无尿，甚至需要肾脏替代治疗，以至危及生命[1，2]。文献表明，肾脏损害对百草枯中毒患者的生存率影响较大[2，3]。因此寻找百草枯中毒患者肾脏损害的易发因素，了解肾脏损害的临床及病理组织学特点，对防治及判断预后有十分重要的意义。既往对百草枯肾脏损害的研究多限于动物实验阶段，临床报道百草枯中毒肾脏病理形态改变的文献少见，所以对百草枯中毒引起肾脏损害的了解较少[4]。近3年笔者所在科收治200多例百草枯中毒患者，其中4例行肾脏活检，本文总结4例百草枯中毒合并肾脏损害患者的临床表现、肾脏病理形态改变及预后之间的联系，总结百草枯中毒患者肾脏损害的病理形态学特征，并从肾脏病理形态的改变入手，进一步探讨肾脏损害的发生机理。

1 病例报告

1.1 例1 男，35岁。口服20%百草枯溶液20 ml及地西泮片40片，30 min后饮白酒100 ml入睡，12 h后苏醒，意识清，恶心、呕吐，服药70 h后因“血清肌酐升高”入院，逐渐出现呼吸困难，肾功能快速减退，舌、咽部烧灼感，腹痛，72 h出现无尿。 T 36.5℃，R 30 次/min，BP 120/70 mmHg（1 mmHg=0.133 kPa）。口唇轻度发绀，双肺底可闻及湿性罗音，剑突下压痛，双肾区叩痛（+）。 BUN 29.1 mmol/L，Scr 335 μmol/L，血清总胆红素35 μmol/L，非结合胆红素29 μmol/L。血常规白细胞14.5×109/L，中性粒细胞0.825，淋巴细胞 0.105，噬酸性细胞 0%。CRP11.2 mg/L。尿常规：尿蛋白+，尿糖++，血尿（-），尿细菌计数增高。尿蛋白电泳示白蛋白84%。PT、APTT延长。 血气分析：PaO280 mmHg，PaCO240 mmHg，pH7.3。 胸部正位片：肺内水肿，炎性浸润。肺部CT：两肺间质纤维化，双侧胸膜增厚，并少量胸腔积液。服毒后4 d，血肌酐350 μmol/L，行肾脏活检：光镜下20个肾小球，系膜细胞及基质轻度增生，个别节段加重。个别肾小管萎缩并扩张，可见蛋白、红细胞及坏死物管型。少数小管上皮细胞刷状缘脱落或空泡变性，基底膜裸露。间质轻度结缔组织增生，极少量巨嗜细胞小灶性浸润。小动脉稍增厚，内皮细胞耸立。免疫荧光：20个肾小球，IgG（+）沿毛细血管壁线样沉积、IgM（+）沿部分毛细血管壁颗粒样沉积、IgA（+++）沿系膜区团块样沉积、C3（+）沿部分系膜区颗粒样沉积。电镜：1个肾小球。部分上皮细胞粗面内质网扩张，并含少量空泡，少数足突消失，并有微绒毛变形。少数毛细血管内皮细胞肿胀，有拱状结构形成，管腔变窄。基底膜厚约250～400 nm，有局灶性增厚。系膜细胞及基质轻度增生，少数节段有系膜插入，系膜基质内有少量电子致密物质沉积。肾小管上皮细胞含有蛋白滴及较多空泡，少数肾小管扩张，可见少量管型。间质有少量泡沫细胞散在。该患者服药3 d后出现急性肾功能衰竭，10 d后出现肝脏损害，15 d后出现肺损害，动脉血PaO265 mmHg，PaCO245 mmHg，心动过缓。住院治疗24 d，出院时Sr 112 μmol/L，尿量正常，肝功能正常，PaO275 mmHg，血常规外周血白细胞计数正常。随访4个月无异常。

1.2 例2 男，17岁。口服20%百草枯溶液60 ml 3 h后入院，恶心、呕吐，皮肤湿冷。 T 36.3℃，R 28次/min， BP 132/70 mmHg。意识清，呼吸表浅急促，无水肿，双肺底可闻及湿性罗音，剑突下压痛，双肾区叩痛（+）。BUN 3.3 mmol/L，Scr 78 μmol/L，血清总胆红素 20 μmol/L，非结合胆红素 19 μmol/L。血常规示白细胞0.9×109/L，中性粒细胞 0.815，淋巴细胞0.135，噬酸性细胞0%。CRP 1.2 mg/L。尿常规：尿蛋白-，潜血++，尿糖-。尿蛋白电泳示白蛋白90%。血浆凝血活酶时间延长。 血气分析 PaO2110 mmHg，PaCO236 mmHg，pH7.25。心电图示窦性心动过缓，心率37～48次/min。胸部正位片：间质性肺炎。肺部CT：两肺无间质纤维化，双侧胸膜无增厚。服毒后36 h，血肌酐212 μmol/L行肾脏活检：光镜下见52个肾小球，系膜细胞及基质轻度增生。肾小管散在扩张，可见蛋白管型。间质无结缔组织增生，炎细胞少见。小动脉动脉平滑肌细胞空泡变性。免疫荧光表现：肾小球10个，IgG（+）沿毛细血管壁线样沉积、IgM（+）沿部分毛细血管壁颗粒样沉积、IgA（+++）沿系膜区团块样沉积、C3（-）。 电镜：见 3 个小球，少数上皮细胞粗面内质网扩张，含空泡，足突部分消失，并微绒毛变形。基底膜厚250～400 nm，局灶增厚，系膜细胞及基质增生，少数系膜插入，系膜基质内有少量电子致密物沉积。肾小管上皮细胞含有蛋白滴及较多空泡，线粒体轻度肿胀，少数肾小管扩张，可见少量管型。间质少量泡沫细胞散在。该患者服药3 h后即开始综合治疗，3 d后SCr 212 μmol/L，外周血白细胞14.5×109/L，中性粒细胞0.80，淋巴细胞0.115。5 d后出现肺损害，动脉血PaO289 mmHg，PaCO236 mmHg。治疗14 d后，血肌酐120 μmol/L，呼吸平稳，临床治愈，随访2月，血肌酐100 μmol/L，胸部平片提示双肺轻度纤维化。

1.3 例3 男，16岁。口服20%百草枯溶液70 ml 7 h后送至当地县医院，明显烦躁，恶心、呕吐，舌、咽部烧灼感，腹痛，予清水彻底洗胃，应用糖皮质激素、速尿等治疗10 h，无尿，并逐渐出现呼吸困难，服毒19 h后转入笔者所在院。T 36.5℃，P 130 次/min，R 30～35 次/min， BP 110/70 mmHg。 意识不清，口唇发绀，双肺底可闻及湿性罗音，剑突下压痛，双肾区叩痛（+）。 BUN 6.6 mmol/L，Scr 79 μmol/L，血清总胆红素45 μmol/L，非结合胆红素 42 μmol/L。外周血白细胞 18.5×109/L，中性粒细胞0.925，淋巴细胞0.044，噬酸性细胞 0%。CRP 31.2 mg/L。无尿未查尿常规。血浆凝血活酶时间延长，部分凝血活酶时间延长。动脉血气分析：PaO290 mmHg，PaCO245 mmHg，pH7.1。无胸部影像学结果。服毒24 h，血肌酐420 μmol/L行肾脏活检：光镜下64个肾小球，1个小球纤维化，肾小球系膜细胞及基质轻度增生。个别肾小管散在萎缩，可见蛋白管型。间质轻微小灶性纤维结缔组织增生，炎细胞少见。小动脉稍增厚，小动脉平滑肌细胞空泡变性。免疫荧光：肾小球 8 个，IgG（+）沿毛细血管壁线样沉积、IgM（-）、IgA（++）沿毛细血管壁线样沉积、C3（-）。电镜下见1.5个肾小球。少数上皮细胞粗面内质网扩张，并含空泡，少数足突消失，并有微绒毛变形。部分毛细血管内皮细胞肿胀，管腔变窄，腔内可见少量嗜中性白细胞。基底膜厚约200～400 nm，局灶性增厚。系膜细胞及基质增生，系膜基质内有少量电子致密物质沉积。肾小管上皮细胞含有蛋白滴及较多空泡，少数肾小管扩张，可见少量管型。间质有少量淋巴细胞及泡沫细胞散在。该患者服药7 h后即出现肝功能衰竭，18 h后出现肾功能衰竭，24 h出现急性呼吸窘迫综合征，动脉血PaO245 mmHg，PaCO250 mmHg，心动过缓，心功能衰竭，低血压。治疗3 d因多器官功能衰竭（MODS）死亡。

1.4 例4 女，27岁。口服20%百草枯溶液40 ml 6 h后入院，未诉不适。T 36.3℃，R 28次/min，BP120/70 mmHg。意识清，呼吸表浅急促，无水肿，双肺底无湿性罗音，腹剑突下压痛。 BUN 3.3 mmol/L，Scr 78 μmol/L，血清总胆红素 20 μmol/L，非结合胆红素19 μmol/L。血常规示白细胞11×109/L，中性粒细胞0.82，淋巴细胞0.12，噬酸性细胞1%。CRP11.2 mg/L。尿常规：尿蛋白+，潜血+，尿糖++。尿蛋白电泳示白蛋白尿79%。血浆凝血活酶时间延长。血气分析PaO2110 mmHg，PaCO236 mmHg，pH7.2。胸部正位片：间质性肺炎。肺部CT：两肺无间质纤维化，双侧胸膜无增厚。服毒后36 h，血肌酐189 μmol/L行肾脏活检：光镜下见25个肾小球，系膜细胞及基质轻度增生。肾小管扩张，蛋白管型可见。间质少量结缔组织增生。小动脉动脉平滑肌细胞空泡变性。免疫荧光表现：肾小球7个，IgG（+）沿毛细血管壁线样沉积、IgM（+）沿部分毛细血管壁颗粒样沉积、IgA（++）沿系膜区团块样沉积、C3（+）。电镜：见4个小球，少数上皮细胞粗面内质网扩张，含空泡，足突部分消失。基底膜厚250～350 nm，并局灶增厚，系膜细胞及基质增生，系膜基质内有少量电子致密物沉积。肾小管上皮细胞含有蛋白滴及空泡，线粒体轻度肿胀，少数肾小管扩张。间质少量泡沫细胞散在。该患者服药6 h后即开始综合治疗，但于服毒36 h后病情明显加重，Scr 422 μmol/L，外周血白细胞24.5×109/L，中性粒细胞0.90，淋巴细胞0.085。6 d后出现复查PaO259 mmHg，PaCO236 mmHg。服毒第14天后，血肌酐 520 μmol/L，血压 90/65 mmHg，不吸氧状态下PaO249 mmHg，胸片示明显双肺纤维化，16 d后死亡。

2 治疗方法

①清除毒物：清水10 000 ml自动洗胃机洗胃，清洗至流出液清凉；活性炭100 g混悬液胃内保留，连续3 d；②保持呼吸道通畅，禁止吸氧；③补液、利尿：补充液体3000～5000 ml/d；呋噻米 40～80 mg/次，使患者尿量达 150～200 ml/h；5%碳酸氢钠注射液100～125 ml/d，碱化尿液；④使用抗炎及免疫抑制剂：注射用甲泼尼龙500 mg/d，连用5～10 d，改为口服泼尼松60 mg/d，逐渐减量至停药；环磷酰胺800 mg，必要时第2周重复，总量4 g；⑤血液净化：全血或血浆血液灌流3次，2 h/次，使用树脂吸附柱，并行CRRT 48 h；⑥抗自由基、抗炎症治疗：还原型谷胱甘肽1.8～2.4 g/d；维生素3.0 g/d；乌司他丁 20～40 万 U/d，连用 7～14 d；中药血必净 100 ml/d，连用 7～14 d；⑦对症支持治疗：保护受损器官，维持内环境稳定，恢复脏器功能；动态胸片或胸部CT评价肺部情况，动态检测动脉血气，使用广谱抗生素。

3 讨论

百草枯是一种应用广泛的除草剂，意外接触或自杀者有意识的服用少量的百草枯后，多数患者几天之内就会死于多器官功能衰竭[5，6]。文献表明，百草枯引起的肾脏损害发生率高达40%～60%，服用百草枯后短期内出现血清肌酐升高的患者病死率达85.8%，合并急性肾损伤的患者其出现多器官功能不全的发生率为36.67%，合并肾脏损害的患者病死率明显高于无肾脏损害的患者[7]。肾脏损害的临床表现主要为急性肾功能减退，本组4例患者，服用20%百草枯溶液平均47.5 ml，全部出现血肌酐升高，主要表现为尿糖阳性，尿液蛋白电泳以白蛋白尿为主，平均比例为84%。尿常规检验为少量蛋白尿及血尿，可见细胞管型，血压正常，无浮肿。所以临床表现支持以小管间质损害表现为主。

4例患者肾脏组织病理形态学改变较相似，肾小球病变全部表现为小球丝球体萎缩，包曼氏囊腔轻度扩大，系膜细胞及基质轻度增生，无明显炎症细胞浸润，肾小球电镜组织形态学改变提示足细胞内有粗面内质网扩张，仅少数足突融合，免疫复合物较少沉积，无明显基底膜病变，提示肾小球仅为缺血性病变及毒性物质损害为主，与临床表现相一致，仅表现为少量蛋白尿及血尿，无明显高血压及浮肿。

而肾小管及间质损害较肾小球损害较重，存在小管上皮细胞刷状缘脱落，中毒2～3 d即快速出现少量小管萎缩及间质纤维化，间质内可见多种细胞管型，间质小动脉短期内出现管壁增厚，提示百草枯对小血管的损害较快，造成小血管循环障碍，血供降低[8]。电镜提示小管上皮细胞线粒体肿胀，间质少量泡沫细胞存在。因此患者肾脏损害的临床表现主要为尿糖阳性，尿液蛋白电泳以白蛋白尿为主，平均比例高达84%。尿常规检验为少量蛋白尿及血尿，可见细胞管型，血压正常，无浮肿。所以临床表现支持以小管间质损害表现为主[9]。

尽管4例患者的肾脏病理形态学基本相似，但是死亡的2例患者其肾脏病理形态学病变的严重程度还是较生存的2例患者相比较严重，死亡的2例患者中1例16岁男性患者，服毒2 d即出现肾小球硬化，球内细胞增生较生存患者多，肾小球毛细血管开放差，肾小球丝球体缩小及包曼氏囊腔扩大较明显。小管萎缩及间质纤维化较重，小管上皮细胞刷状缘脱落较生存患者多，坏死细胞管型较多。因此，笔者认为肾脏损害的严重程度对预后有明显的影响。

鉴于肾脏损害对百草枯中毒患者预后影响极大，因此寻找发生肾脏损害的危险因素及潜在的发病机制显得非常重要，有利于早期干预及治疗及判断预后，从本组4例患者肾脏组织形态学改变的特点来看，无论小球病变还是小管病变都存在缺血样改变，小球丝球体萎缩，包曼氏囊腔扩大，以及小管间质内小动脉管壁增厚等改变。另外如例2，致病因素去除后及肾脏缺血这一病理过程结束后肾脏功能完全恢复正常，都提示肾脏缺血性病变的存在。另外从电镜改变来看，小球内上皮细胞足突融合并不明显，但小球及小管内线粒体肿胀明显，提示缺氧及毒性物质作用的存在。另外肾组织免疫荧光提示多种免疫复合物在肾脏内沉积，尤其IgA、IgG沉积较多，电镜亦能能发现少量免疫复合物在小球、小管及小血管壁沉积，提示免疫系统也可能参与发病过程中。另外从本组4例患者的病理资料来看，肾组织细胞及基质增生不明显，无明显炎症细胞浸润及细胞坏死，组织水肿不明显，尽管免疫荧光提示较多免疫复合物沉积于肾组织内，但电镜仅表现为少量电子致密物沉积，且未见明显炎症细胞浸润，反映肾组织内炎症反应较轻，与既往文献报道不符合[9]，有待于更多的临床资料进一步验证。总之，结合肾脏损害的临床及病理组织学改变，提示缺血缺氧、百草枯直接毒性及免疫机制损伤可能是主要的致病机制。

毋庸置疑，本组病例数较少，在临床观察中存在诸多疑问之处，因此有待更多病例的肾脏组织形态学资料进一步观察研究，才能更全面地了解百草枯中毒肾脏组织病理形态学改变的特点，才能更好地了解发生肾脏损害的危险因素，以期更好地改善预后[10]。

[1]杜 罕，胡 峰，张 贺，等.百草枯中毒肾脏损害的临床分析[J].实用医药杂志，2010，5（2）：37-41.

[2]Gill N，Nally JV Jr，Fatica RA.Renal failure secondary to acute tubular necrosis:epidemiology，diagnosis，and management[J].Chest,2005,128（24）:2847-2863.

[3]Uchino S，Kellum JA，Bellomo R，et al.Acute renal failure in critically ill patients:a multinational，multicenter study[J].JAMA,2005,294（8）:813-818.

[4]Senarthna L，Eddleston M，Wilks MF，et al.Prediction of outcome after paraquat poisoning by measurement of the plasma paraquatconcentration[J].QJM,2009,102（4）:251-259.

[5]Ragoucy-Sengler C，Pileire B.A biological index to predict patient outcome in paraquat poisoning[J].Hum Exp Toxicol,1996,15（3）:265-268.

[6]Hong SY，Yang JO，Lee EY，et al.Effect of haemoperfusion on plasma paraquat concentration in vitro and in vivo[J].Toxicol Ind Health,2003,19（1）:17-23.

[7]Su-ji Kim，Hoyo-Wook Gil，Jong-Oh Yang，et al.The clinical features of acute kindey injury in patients with acute paraquatintoxiction[J].Nephrol Dial Transplant,2009,24（12）:1226-1232.

[8]Molck AM，Friis C.The cytotoxic effect of paraquat to isolated renal proximal tubular segments from rabbits[J].Toxicology,1997,26,122（1-2）:123-32.

[9]Fairshter RD，Wilson AF.Paraquqt poisonsing:manifestations and therapy[J].A J Med,1975,59（5）:751-753.

[10]Lee EY，Hwang KY，Yang JO，et al.Predictors of survival after acute paraquat poisoning[J].Toxicol Ind Health,2002,18（2）:201-206.