C肽对血管的生物功能的研究进展

张春雁 唐先格 张敬军

(1．泰山医学院，山东泰安 271016;2．泰山医学院附属医院，山东泰安 271000)

随着生活水平的提高和生活习惯的改变，糖尿病(diabetes mellitus，DM)的发病率逐年增高，各种慢性并发症也相应增加，而血管病变是DM最常见也是危害最大的慢性并发症。近年来的多项基础与临床研究表明C肽可以提高Na+－K+－ATPase活性，舒张血管，增强红细胞变形性等，对血管有重要的生物功能［1－5］。下面就C肽的结构、生物学作用、作用机制及其对血管的生物功能综述如下。

1 C肽的结构

C肽是含31个氨基酸的多肽，相对分子质量为3．02×103，它和胰岛素的A、B链组成胰岛素原，是A、B链的连接链，在胰岛素原分子的折叠、二硫键的正确配对中起重要作用。一分子胰岛素原裂解产生一分子C肽与一分子的A、B链，后二者再合成胰岛素。C肽与胰岛素共同存在于同一颗粒囊内并最终以等分子分泌。胰岛素半衰期为5～15 min。在肝脏，肝酶先将胰岛素分子中的二硫键还原，产生游离的A、B链，再在胰岛素酶作用下水解成为氨基酸而灭活。而C肽不通过肝酶代谢，主要经过肾脏清除，其清除率缓慢，半衰期为20 min。

2 C肽的生物学作用

临床上，C肽用于与胰岛素结合起来判断胰岛β细胞功能。胰岛β细胞胰岛素分泌的缺陷是DM的重要病理生理基础。1型DM患者胰岛素分泌绝对不足;2型DM早期表现为胰岛素抵抗，临床上以高胰岛素血症为主，后期胰岛β细胞功能衰竭，胰岛素水平下降。因此，胰岛素被用于判断胰岛β细胞功能。C肽与胰岛素呈等分子分泌，较胰岛素的半衰期长，且C肽与胰岛素的比值在血中恒定(5∶1～10∶1)，二者的峰值曲线相同，因而C肽也可用于判断胰岛β细胞功能。由于C肽与胰岛素结构不同，二者无交叉免疫原性，对已使用胰岛素或产生胰岛素抗体的DM患者，C肽的测定对内源性胰岛素的分泌能力评价更具有临床意义。

1983年，Wójcikowski等在动物实验中首次发现C肽可以降低葡萄糖诱导的血浆胰岛素水平的升高，并且能明显增强并延长外源性胰岛素的降糖效应，提示C肽可能具有重要的生物学活性。

3 C肽的作用机制

目前对C肽作用机制的认识主要有以下几方面:(1)受体途径。(2)离子通道途径。(3)拟胰岛素样作用。(4)抗炎作用。

3．1 受体途径

C肽的羧基端与细胞膜上特异性受体结合，激活受体耦连的G蛋白，开放Ca2+通道，Ca2+内流增加，激活Ca2+依赖的磷酸二酯酶，使Na+－K+－ATPase由磷酸化转变为去磷酸化后的活性状态，后者使细胞超级化［1－3］。用 FK506［Ca2+－ 钙调蛋白依赖性蛋白磷酸酶2B(PP2B］的特异性抑制剂〛阻断Ca2+通道后此作用消失。活化的Na+－K+－ATPase还可以增强红细胞的变形性，改善血流动力［4］。

Ca2+的内流还能激活内皮细胞一氧化氮合酶(endothelial nitric oxide synthase，eNOS)，促进 NO 的产生［3－5］。在血管壁，NO增加血管平滑肌环磷酸鸟苷(cGMP)的水平，致血管舒张。生理浓度的NO还可以增强红细胞的变形性，改善血流动力。

3．2 离子通道途径

C肽的另一作用机制是直接作用于细胞的Na+－K+－ATPase。研究发现C肽可以与生物膜脂质融合，形成离子通道而发挥生物作用。有学者报道C肽可通过结合Zn2+发挥生物作用［6］。

3．3 拟胰岛素样作用

有研究表明［7］，在特定的细胞，C肽可作用于胰岛素通道，使胰岛素受体酪氨酸激酶磷酸化，胰岛素受体底物－1激活有丝分裂原活化蛋白激酶系统，使细胞转录增强，发挥胰岛素样作用。

3．4 抗炎作用

C肽可通过调节粘附分子的表达和细胞因子的分泌发挥其抗炎作用［8－12］;还可通过对平滑肌细胞和细胞内信号活动的影响发挥其抗炎作用，Cifarelli等［13，14］研究证实，生理浓度的 C肽降低高糖诱导的血管平滑肌细胞的增殖。

4 C肽对血管的生物功能

4．1 C肽对大血管的功能

C肽能显著增加心肌的血流［15］。在一个血管损伤模型中，C肽通过减少多形核细胞向心肌的渗透，修复了心肌的收缩功能和再灌注后的冠脉血流。在一项1型DM并心肌功能障碍及灌注异常患者的随机、双盲、交叉试验中也发现，C肽可以通过改善心肌供血而改善心脏功能。Sima 等［8，16－18］研究发现，C肽可以有效预防1型糖尿病性脑病的发生。在1型DM大鼠模型，高聚糖终产物受体(RAGE)和核因子－κB(NF－κB)水平上调，肿瘤坏死因子－α(TNF－α)，白介素(IL)－1β，IL－2和IL－6水平亦随之增加。而在C肽替代治疗组，RAGE的表达、NF－κB的活化和炎症因子的激活均受到明显抑制。国内学者也有报道C肽可以预防糖尿病性脑病的发生［19］。

4．2 C肽对微血管的功能

在1型DM动物模型，生理浓度的C肽通过收缩入球小动脉和舒张出球小动脉有效降低了DM诱导的肾小球高滤过，并抑制了肾小管的重吸收。在DM的早期，由于C肽的作用，肾小球高滤过和系膜基质增生得以改善甚至避免［20，21］。另有报道［22－26］也证实C肽可以降低肾小球高滤过、抑制肾小球系膜基质成分的扩张及减少蛋白尿。Forst等［27］在DM大鼠模型中发现，早期单独应用C肽可以预防视网膜血流的增加，降低白蛋白的渗透率。在DM控制与并发症研究试验(DCCT)中，相比那些C肽绝对缺乏的1型DM患者，维持C肽持续输注的1型DM患者发生微血管并发症的风险明显降低［28］。

4．3 然而，有研究［29－33］表明，在 2 型 DM 和胰岛素抵抗患者，C肽参与了早期动脉粥样硬化和微血管血栓的形成。在动脉硬化的早期，C肽在血管壁的沉积可促进单核细胞和CD4+淋巴细胞的聚集。而且，C肽还可导致血管平滑肌细胞的增殖，这在动脉粥样硬化和再狭窄的形成中是极为关键的一步。C肽的这种潜在的致动脉粥样硬化作用，与临床上应用C肽治疗1型DM并不相悖。从其他的代谢紊乱性疾病，如甲状腺机能减退症与甲状腺机能亢进症，我们得知，应用左旋甲状腺素钠对治疗甲状腺机能减退症有益，而过量的左旋甲状腺素钠对甲状腺机能亢进症无疑会导致严重的后果。同理，对C肽绝对缺乏的1型DM和C肽相对缺乏的2型DM患者，外源性的C肽能有效预防血管病变，但是过量的C肽非但无益，还会促进血管病变的发展。

综上所述，C肽对血管有重要的生物功能，它不仅对心、脑等大血管，而且对肾脏、视网膜等微血管有积极的调节和保护作用。进一步探索C肽的结构、生物功能及其作用机制、作用靶点对进一步认识DM的发病机制及其血管并发症的防治具有重要意义。

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