淫羊藿治疗骨质疏松症的研究现状※

张晓钢 赵咏芳 郭海玲 詹红生

(上海中医药大学附属曙光医院石氏伤科医学中心骨伤科，上海 201203)

骨质疏松症是一种系统性骨病，以骨量减少、骨微结构改变而致骨脆性增加易发生骨折为主要特征，伴有腰背痠痛、脊柱变形、身高降低等临床表现，以中老年人多见［1］。骨质疏松症属中医学骨痿、腰背痛等范畴，治疗以补肾益肝、益气活血为原则。《素问·痿论篇》云“肾主身之骨髓……肾气热，则腰脊不举，骨枯而髓减，发为骨痿”。淫羊藿性味辛、甘、温，归肝、肾经，具有壮肾阳、坚筋骨、祛风湿的功效，是临床中治疗骨质疏松的常用药。《医学入门》曰:“淫羊藿补肾虚，助阳。治偏风手足不遂，四肢皮肤不仁。”现代药理研究表明，淫羊藿的主要有效成分为黄酮类化合物，此外尚含有多糖类化合物、生物碱、木脂素等，能改善心肌缺血、降低血压、抑制血栓形成、促进造血功能、调节免疫、抗骨质疏松、抗衰老、抗肿瘤等作用［2］。近年来，在对淫羊藿治疗骨质疏松症的临床报道及药理基础研究方面取得了较大的进步，现综述如下。

1 临床报道

赵丽娜［3］采用淫羊藿防治绝经后骨质疏松症，并与性激素替代治疗药物结合雌激素片(倍美力，爱尔兰惠氏药厂，国药准字J20050119)治疗对照观察。结果:治疗组15例，显效9例，好转4例，无效2例，总有效率87%;对照组10例，显效7例，好转2例，无效1例，总有效率90%。2组总有效率比较差异无统计学意义(P＞0.05)，治疗组和对照组临床疗效相当。曾炎辉［4］采用单味淫羊藿水煎剂口服治疗绝经后骨质疏松症患者50例，连续治疗3个月后治愈4例，显效32例，有效10例，无效4例，总有效率92%，表明淫羊藿能改善和减轻绝经后骨质疏松症患者的症状和体征。叶喜阳等［5］对仙灵骨葆胶囊(主要药物组成:淫羊藿、续断、补骨脂、生地黄、丹参、知母，贵州同济堂制药有限公司，国药准字Z20025337)植物雌激素活性的临床观察研究，对120名子宫内膜异位症女性患者的结果显示:仙灵骨葆可对药物性卵巢去势引起的雌激素水平低下所致的围绝经期症状及骨密度下降起到有效的预防和治疗作用。

2 实验研究

2.1 淫羊藿水煎剂 李华珠等［6］将54只骨质疏松造模SD大鼠随机分为假手术组、卵巢切除组及卵巢切除+淫羊藿组，按照人与动物体质量等效剂量的淫羊藿水提取液对卵巢切除+淫羊藿组大鼠灌胃进行干预，其余2组采用等容积0.9%氯化钠注射液灌胃，研究结果显示:卵巢切除+淫羊藿组大鼠的血清骨源性碱性磷酸酶明显高于假手术组和卵巢切除组(P＜0.05)，血清骨钙素明显高于卵巢切除组(P＜0.05)，表明淫羊藿对骨质疏松症有一定治疗效果，而且随时间的延长效果越明显。裴玉岩等［7］将30只雌性大白兔分为去势对照组、去势实验组及空白对照组，采用双侧卵巢切除手术制造骨质疏松模型并制造成下颌骨缺损，观察比较大白兔骨缺损的愈合情况并进行血清骨钙素、骨密度、组织学及扫描电镜分析，去势实验组采用淫羊藿水煎剂灌胃，去势对照组和空白对照组采用等容积0.9%氯化钠注射液灌胃，结果去势实验组和空白对照组在下颌骨缺损区域的组织学分析、X线密度测定、血清骨钙素及扫描电镜分析方面与去势对照组比较差异均有统计学意义(P＜0.05)，提示淫羊藿有抑制骨质疏松，促进骨骼愈合的作用。王宝利等［8］观察淫羊藿水煎剂对去卵巢大鼠白细胞介素-6(IL-6)mRNA表达水平的影响，探讨淫羊藿对绝经后骨质疏松的治疗机制，分为假手术组、去卵巢对照组、淫羊藿治疗组及尼尔雌醇治疗组，结果显示假手术组与尼尔雌醇治疗组IL-6 mRNA的表达比较差异无统计学意义(P＞0.05)，淫羊藿治疗组表达虽高于假手术组和尼尔雌醇治疗组(P＜0.05)，但是显著低于的去卵巢对照组(P＜0.01)，IL-6参与了雌激素减退后的骨吸收，淫羊藿可通过抑制IL-6 mRNA的表达，而减少骨量丢失和骨吸收。叶纯等［9-10］对骨质疏松大鼠模型进行淫羊藿水提液治疗和非治疗对照观察，研究发现淫羊藿治疗组中的多核巨细胞/破骨样细胞的数量明显少于观察对照组(P＜0.05)，说明淫羊藿能抑制大鼠松质骨基质中破骨细胞的生成来影响由于雌激素降低而造成的骨丢失，且通过免疫组化染色发现观察对照组骨髓单核细胞胞质中强阳性表达肿瘤坏死因子-α(TNF-α)、转化生长因子-β(TGF-β)表达为阴性，而淫羊藿治疗组TNF-α表达为弱阳性或阴性，TGF-β表达为阳性，说明淫羊藿能持续地下调去势大鼠骨髓组织中单核细胞表达TNF-α，同时诱导骨环境中TGF-β表达增加，进而抑制破骨样细胞的生成，有效地预防绝经后骨质疏松。

2.2 淫羊藿甙 刘尚全等［11］观察研究淫羊藿甙对地塞米松诱导成骨细胞分化抑制的作用及其分子机制，研究结果发现地塞米松对成骨细胞碱性磷酸酶的活性具有明显抑制作用，可刺激丝裂原活化蛋白激酶磷酸酶-1(MKP-1)、核因子κB受体激活因子配体(RANKL)mRNA等表达，抑制糖原合成酶激酶 -3β(GSK-3β)、骨组织保护素(OPG)mRNA表达，而淫羊藿苷的作用与之正好相反，两者共同作用时淫羊藿甙可以逆转地塞米松抑制的成骨细胞分化，这种作用可能与丝裂原激活的蛋白激酶途径有关。武密山等［12］观察淫羊藿苷对去卵巢骨质疏松模型大鼠骨和下丘脑不同核团雌激素受体亚型β(ERβ)mRNA表达的影响，分为假手术组、去卵巢模型组及淫羊藿甙治疗组，研究结果显示:与去卵巢模型组比较淫羊藿甙治疗组治疗后血清雌二醇(E2)水平、椎骨骨密度、胫骨和下丘脑弓状核表达ERβ mRNA明显升高(P＜0.01)，下丘脑室旁核、视上核ERβ mRNA表达均明显降低(P＜0.01)，子宫湿质量无明显改变(P＞0.05)，说明淫羊藿甙可以改善切除卵巢所致的骨质疏松大鼠的骨密度，对子宫无不良反应，其机制可能与其选择性调节下丘脑不同核团 ERβ mRNA表达水平有关。鲍加荣等［13］观察低、中、高剂量淫羊藿甙对去卵巢大鼠骨质疏松症的影响，并以17β-雌二醇(17β-estradio1)作对照，研究结果显示淫羊藿苷可提高卵巢切除大鼠的骨密度、最大载荷和抗弯刚度，降低血清中抗酒石酸酸性磷酸酶(TRACP)和骨碱性磷酸酶的活性，其作用与剂量有关。

2.3 淫羊藿总黄酮 李东晓等［14］在聚乳酸-胶原三维多孔支架上对大鼠间充质干细胞(Mysenchymal stem cells，MSCs)进行培养，构成组织工程化MSCs后以封闭扩散盒植入骨质疏松模型大鼠肌内，并采用淫羊藿总黄酮灌胃或局部释放进行MSCs成骨分化诱导研究，结果发现淫羊藿总黄酮在一定剂量和适宜的条件下可诱导MSCs的成骨分化，在支架上形成类骨质物质，其作用机制可能与提高相关成骨生长因子体液浓度有关。濮祖茂等［15］研究探讨淫羊藿总黄酮对去除卵巢大鼠骨质疏松的防治作用，对股骨头组织形态进行了扫描电镜观察和图像分析，结果显示经淫羊藿总黄酮治疗的大鼠骨小梁拱桥形结构有明显改善，骨小梁拱形结构恢复其圆形或卵圆形，骨小梁间的距离变小，骨小梁的直径增粗，骨表面较平整光滑，说明淫羊藿总黄酮确具抗骨质疏松症的作用。张秀珍等［16］观察淫羊藿总黄酮对去卵巢大鼠骨组织核心结合因子α1(Cbfα1)表达的影响，结果显示与模型组比较淫羊藿总黄酮可明显增加去卵巢大鼠的全身骨密度和血清雌二醇水平(P＜0.01)，还可以促进骨组织中Cbfα1 mRNA 的表达(P ＜ 0.01)，因此推断淫羊藿总黄酮防治骨质疏松的机制可能是通过促进骨组织中的Cbfα1的表达而诱导骨形成来实现的。朱志刚等［17］观察淫羊藿总黄酮对去卵巢骨质疏松模型大鼠骨组织中Ⅰ型胶原蛋白代谢及组织蛋白酶K表达的影响。研究结果显示与模型组比较淫羊藿总黄酮可明显增加大鼠全身骨密度(P＜0.05)，促进Ⅰ型胶蛋白原的表达(P＜0.05)，抑制组织蛋白酶K的表达(P＜0.05)，推论淫羊藿总黄酮可能通过促进大鼠Ⅰ型胶原蛋白的合成、抑制其水解吸收从而提高大鼠骨密度，改善骨质量。陈柏龄等［18］探讨淫羊藿总黄酮治疗骨质疏松症的分子机制，观察比较模型大鼠骨组织中OPG、护骨素配体(OPGL)mRNA的表达变化。研究结果显示:淫羊藿总黄酮治疗后模型大鼠骨组织中OPG的表达与模型组对照组比较明显增强(P＜0.05)，对OPGL mRNA表达的促进作用不明显(P＞0.05)，表明淫羊藿总黄酮可是通过促进骨组织中OPG的表达来抑制破骨细胞的分化和成熟，从而达到治疗骨质疏松症的目的。曲萍等［19］研究淫羊藿总黄酮对骨质疏松大鼠模型的血清磷、钙及碱性磷酸酶水平的影响，并取股骨进行骨钙含量测定及股骨病理组织学检查，研究结果显示，淫羊藿总黄酮治疗后对血清磷、钙及碱性磷酸酶的变化无显著影响(P＞0.05)，但可以显著增加股骨骨钙含量、骨皮质厚度及骨小梁数量(P＜0.05)。刘文和等［20］观察研究淫羊藿总黄酮对被动吸烟导致的大鼠骨质疏松的影响，观察大鼠骨密度与骨生物力学指标变化，研究结果表明，淫羊藿黄酮可明显改善和提高被动吸烟大鼠骨密度、椎骨力学性能、股骨结构力学性能和材料力学性能，且骨密度与骨生物力学指标之间存在明显的相关性。徐碧连等［21］观察研究淫羊藿总黄酮对去卵巢大鼠骨骼的影响，采用淫羊藿总黄酮灌胃治疗，用骨组织形态计量学等方法测量胫骨上段和第5腰椎松质骨及胫骨中段皮质骨的动态参数和静态参数，同时测量股骨钙、磷含量，结果显示:淫羊藿总黄酮可使去卵巢大鼠股骨钙、磷含量明显增加(P＜0.05)，胫骨上端的骨量虽有增加的趋势但无统计学意义(P＞0.05)，腰椎和胫骨中段皮质骨的变化均不明显(P＞0.05)，说明淫羊藿总黄酮能有效预防去卵巢大鼠的股骨丢失，但不能有效预防胫骨上段和腰椎松质骨的丢失。

2.4 其他 李盛林等［22］观察淫羊藿提取液对体外培养的小鼠成骨细胞增殖、功能及凋亡的影响，结果显示淫羊藿对成骨细胞的增殖和凋亡没有明显作用，但却显著增加了成骨细胞碱性磷酸酶的活性，淫羊藿防治骨质疏松症的重要机制之一可能是促进成骨细胞的成骨功能。李健等［23］观察含淫羊藿血清对SD大鼠骨体外生长发育的影响与采用传统小牛血清对照观察，对成熟SD大鼠用淫羊藿水煎液连续灌胃7 d后采取血清，结果含淫羊藿血清的股骨长度及面积、骨干长度及面积和碱性磷酸酶活性均高于传统小牛血清的体外骨培养系统(P＜0.05)。蔡曼玲等［24］观察5种淫羊藿黄酮类单体—淫羊藿甙、淫羊藿次甙I、淫羊藿次甙Ⅱ、淫羊藿定B及淫羊藿定Cc对体外培养成骨细胞增殖、细胞基质钙及矿化结节钙的影响，取新生SD大鼠的头盖骨用酶消化法分离成骨细胞，结果显示，5种单体均具有增加细胞基质钙及促进体外培养的成骨细胞增殖和矿化作用。

3 小结与展望

目前淫羊藿对于骨质疏松症治疗的研究很多，不论从淫羊藿水煎剂还是淫羊藿单体成分，体内实验还是体外培养，研究的结果都表明淫羊藿有提升骨密度，提高血清钙、磷的含量，促进成骨细胞骨形成及调节骨代谢的作用。但现阶段对淫羊藿的研究大多局限于单纯的基础研究，临床报道研究较少，将来有必要加强临床性研究与基础研究相结合，将理论的研究成果应用到实践中去，开创中医药治疗骨质疏松的新途径，发挥中医药优势，服务于人类，造福于人类。

［1］刘忠厚.骨质疏松学［M］.北京:科学出版社，1998:635.

［2］葛淑兰，田景振.淫羊藿及其有效成分的药理研究进展［J］.中国药师，2005，8(6):462-464.

［3］赵丽娜.淫羊藿防治骨质疏松临床效果评价［J］.现代中西医结合杂志，2003，12(9):922-923.

［4］曾炎辉.淫羊藿治疗绝经后骨质疏松症50 例［J］.陕西中医，2005，26(5):405-406.

［5］叶喜阳，邓宇傲，马利国，等.仙灵骨葆胶囊植物雌激素活性的临床观察［J］.福建医科大学学报，2010，44(2):137-139，145.

［6］李华珠，黄文秀，杜志斌，等.淫羊藿对骨质疏松大鼠骨代谢影响的实验研究［J］.口腔颌面外科杂志，2010，20(2):136-140.

［7］裴玉岩，刘继光，李凌志，等.淫羊藿对骨质疏松家兔颌骨骨缺损愈合的影响［J］.黑龙江医药科学，2011，34(1):93-94.

［8］王宝利，权金星，郭善一，等.淫羊藿对去卵巢大鼠骨组织白细胞介素6mRNA表达的影响［J］.中华妇产科杂志，2000，35(12):724-726.

［9］叶纯，苏进，王凡.淫羊藿水提液对去势大鼠松质骨的影响［J］.中国临床解剖学杂志，2008，26(1):87-90.

［10］叶纯，苏进，王凡.淫羊藿影响去势大鼠椎骨微环境中TNF-α、TGF-β1表达的研究［J］.中国临床解剖杂志，2006，24(6):687-690.

［11］刘尚全，杨颖，周丽斌，等.淫羊藿甙逆转地塞米松抑制成骨细胞分化及其机制［J］.中华内分泌代谢杂志，2006，22(3):218-221.

［12］武密山，赵素芝，任立中，等.淫羊藿苷对去卵巢大鼠骨和下丘脑不同核团ERβ mRNA 表达的影响［J］.中国药理学通报，2011，27(1):29-33.

［13］鲍加荣，杨继文，李树峰，等.淫羊藿苷对去卵巢大鼠骨质疏松症的影响［J］.卫生研究，2005，34(2):191-193.

［14］李东晓，张磊，王岚，等.淫羊藿总黄酮对肌内植入组织工程化骨髓间充质干细胞成骨分化的影响［J］.中国药理与临床，2007，23(5):88-91.

［15］濮祖茂，李勇，李晶晶，等.淫羊藿总黄酮对去除卵巢大鼠股骨头作用的扫描电镜观察与图像分析［J］.中国骨质疏松杂志，2005，11(2):246-250.

［16］张秀珍，钱国锋，李红，等.淫羊藿总黄酮促进去卵巢大鼠骨组织Cbfα1表达［J］.中华内分泌代谢杂志，2007，23(3):221-223.

［17］朱志刚，宋利格，张秀珍.淫羊藿总黄酮对去卵巢大鼠骨组织Ⅰ型胶原代谢及组织蛋白酶K表达的影响［J］.中华内分泌代谢杂志，2006，22(3):213-217.

［18］陈柏龄，谢登辉，王宗伟，等.淫羊藿总黄酮对去卵巢大鼠骨组织OPG、OPGL mRNA 表达的影响［J］.中国骨伤，2009，22(4):271-273.

［19］曲萍，刘新春，马亚兵.淫羊藿总黄酮抗骨质疏松作用研究［J］.中国药业，2005，14(11):25-26.

［20］刘文和，雷光华，李康华，等.被动吸烟大鼠骨量与骨生物力学指标的相关性及淫羊藿黄酮的干预效应［J］.中国组织工程研究与临床康复，2008，12(20):3905-3909.

［21］许碧连，吴铁，崔燎，等.淫羊藿总黄酮对去卵巢大鼠骨骼的影响［J］.中国临床药理学与治疗学，2005，10(9):1059-1064.

［22］李盛林，高华，章魁华，等.淫羊藿对小鼠成骨细胞增殖、功能及凋亡的影响［J］.北京大学学报:医学版，2008，40(1):43-46.

［23］李健，叶纯，刘道德，等.含淫羊藿血清对SD大鼠骨体外生长发育的影响［J］.四川解剖学杂志，2004，12(2):106-109.

［24］蔡曼玲，季晖，李萍，等.5种淫羊藿黄酮类成分对体外培养成骨细胞的影响［J］.中国天然药物，2004，2(4):235-238.