一例ANCA相关性小血管炎所致肺损伤患者的循证诊断与治疗

刘培，张红梅，盛春风

(湖北医药学院附属太和医院重症医学科1、呼吸内科2，湖北十堰442000)

一例ANCA相关性小血管炎所致肺损伤患者的循证诊断与治疗

刘培1，张红梅2*，盛春风1

(湖北医药学院附属太和医院重症医学科1、呼吸内科2，湖北十堰442000)

目的借助循证医学的方法对一例ANCA阳性并有肺部侵犯的患者确定诊断，并制定最佳治疗方案。方法在充分评估患者病情的基础上，提出临床问题，从Cochrane图书馆、EMBS(1990.1～2008.8)以及http://www.guideline.gov/search/detailedsearch.aspx上进行检索。检索主题词为：ANCA；Antibodies Antineutrophil Cytoplasmic；ANCA associated vasculitis；treatment；diagonose；RCT；human；meta-analysis；systmatic review。结果共检出与不同问题相关的随机对照试验37篇，系统评价或Meta-分析3篇。通过对检索结果进行分析，为患者确定了ANCA相关性小血管炎的诊断，结合患者病情和意愿，为患者制定了最佳的治疗方案：静脉糖皮质激素(甲基强的松龙针40 mg/次，2次/d)，同时给予吸氧等对症治疗。患者体温恢复正常，胸闷、气促症状缓解，肾功能改善。结论采用循证的诊断及治疗方法，为这例ANCA阳性并有肺部侵犯的患者确定了诊断及合理的治疗方案，可以有效提高治疗效果。

ANCA；ANCA相关性血管炎；循证治疗；循证诊断

原发性小血管炎为系统性自身免疫性疾病，可以累及全身多个器官，病理特点是小血管壁的炎症和纤维素坏死。抗中性粒细胞胞浆抗体(ANCA)是其特异性的血清血诊断依据，因此又称为ANCA相关性小血管炎。近来，由于人们对该疾病的认识不断加深，ANCA相关性肾损害得到较多的关注。虽然肺脏是除肾脏以外最容易受累的器官之一，但是因为该疾病的临床表现复杂多变，容易发生漏诊和误诊。因此早期提高诊断率及制定正确的治疗方案尤为重要。下面以一例以呼吸系统为表现的ANCA阳性并有肺部侵犯的患者为例，从循征医学角度为该患者制定最佳的诊断、治疗方案。

1 临床资料

患者，女性，60岁，因“咳嗽、咳痰、咯血20 d”于2008年8月6日入住湖北医药学院附属太和医院肿瘤科。患者于20 d受凉后出现咳嗽、咳痰，间断痰中带血丝，在当地医院给予抗感染治疗效果欠佳，行胸部CT：左下肺占位性病变，考虑肺癌可能性大，故转入我院肿瘤科科。患者入院后第2天出现发热，体温最高能够达到40℃，发热前有寒战，午后发热明显，伴有胸闷、呼吸困难。既往史：患者近年有脱发、双下肢膝关节疼痛病史，但未行诊治。阳性体格检查：双肺呼吸音粗，双下肺可闻及细小湿性啰音，双肺可闻及呼气相哮鸣音。实验室检查：入肿瘤科检查血液分析：白细胞(WBC)8.3 g/L，红细胞(RBC)3.40×1012/L，血红蛋白(HGB)106 g/L；血沉：80 mm/h。电子支气管：支气管炎，刷片未找到抗酸杆菌及癌细胞；并在B超介导下行经皮肺活检，病检：慢性非特异性炎症肉芽组织，可见较多腺体；肝肾功能、电解质、血癌胚抗原(CEA)均正常。复查胸部SCT双下肺出现磨玻璃影，左下肺块影较当地医院胸部CT增大。遂于入院后第三天由肿瘤科转入呼吸内科，2008年8月9日复查血液分析提示：WBC 10.5 g/L，中性粒细胞百分比(NE%)：92.4%，RBC 2.90×1012/L，HGB 88 g/L；C-反应蛋白(CRP)＞204 mg/L；射频(RF)102.1 IU/ml；血沉：125 mm/h；ENA多肽谱、CCP、AKA、ANA及双链DNA阴性。肾功能：血尿素氮(BUN)37.98 mmol/L；Cr 916.9 μmol/L；血液分析(2008年8月12日)：WBC 14.4 g/L，中性粒89.7%，RBC 2.04×1012/L，HGB 63 g/L，RET 2.5%；c-ANCA(送北京人民医院查)阳性。

2 评估患者并提出临床问题

患者为60岁女性，有高热、咯血、呼吸困难症状；胸部SCT：左下肺块影，并快速增大；住院期间出现急性肾功能衰竭及进行性贫血；c-ANCA阳性；抗感染效果欠佳。据此，提出此患者的具体临床问题：①根据患者临床症状及目前检查要考虑ANCA相关性血管炎，但未取得病理学依据，那么c-ANCA对于ANCA相关性血管炎的诊断意义有多大？②对于ANCA相关性血管炎的基本治疗药物是糖皮质激素，但是对于此患者有严重的肾功能衰竭及肺部损伤，是否要联合使用别的治疗，如细胞毒性药物、血浆置换等。

3 检索策略及结果

3.1 文献检索资源Cochrane图书馆、EMBS (EMBS网站1990年1月至2008年8月)以及http:// www.guideline.gov/search/detailedsearch.aspx。

3.2 检索主题词ANCA；Antibodies Antineutrophil Cytoplasmic；ANCA associated vasculitis；treatment；diagonose；RCT；human；meta-analysis；systmatic review。

3.3 检索结果关于C-ANCA在临床上的诊断意义和ANCA相关性血管炎的治疗，共检索出随机对照37篇，系统评价2篇，Meta分析1篇。

4 评价检索证据

根据循证医学的原则，疾病的诊断及治疗的初级终点应是总病死率，而次级终点应是与疾病相关的各种事件的发生率。通过复习检索的文献，关于诊断方面有两篇Cochrane图书馆的文献[1-2]均是以随机对照试验为研究对象，并有严格检索方法、纳入标准及排除标准，对每个原始单个试验的真实性进行了评价，因此都可以作为一级证据。其中Rao等[1]的研究共包括13 562例患者，并且主要研究的是c-ANCA在疾病诊断中的价值，与此位患者的检查结果吻合，故对于此患者的诊断应采用Rao等[1]的研究为一级证据。

关于治疗方面，一篇Cochrane图书馆的文献[3]含有严格检索方法、纳入标准及排除标准，对每个原始单个试验的真实性进行了评价，但是其研究对象中包括了非随机对照试验，故不能作为一级证据。而关于治疗方面剩下的文章均为随机对照试验。其中Jayne等[4]的研究采用了随机前瞻性双盲研究，在研究报告中对随机方法进行了详尽的描述，研究纳入的样本数为137例，对所有研究对象均进行观察随访，对失访及退出病例具有说明，实验组与对照组均衡可比，并以病死率为研究终点。de Groot等[5]的研究采用了多中心随机前瞻性双盲研究，在研究报告中对随机方法进行了详尽的描述，研究纳入的样本数为100例，对所有研究对象均进行观察随访，对失访及退出病例具有说明，实验组与对照组均衡可比，并以病死率为研究终点。Hu等[6]的研究采用随机前瞻性研究，但是研究报告中没有对随机方法进行详尽描述，纳入样本数35例较小，是以肾功能及ANCA转阴率为观察指标，并且没有使用盲法。Haubitz等[7]的研究采用了单中心随机前瞻性双盲研究，但在研究报告中对随机方法没有描述，研究纳入的样本数为47例，对所有研究对象均进行观察随访，对失访及退出病例具有说明，实验组与对照组均衡可比，并以病死率为研究终点。综上所述，对于该患者的治疗可以采用研究[4-5，7]为二级证据，而无一级证据。

5 证据检索的结果

结果显示，我们所纳入的37个RCT，2个SR及1个Meta分析，其论证强度均高。

5.1 c-ANCA对于ANCA相关性血管炎的诊断意义Rao等[1]的研究表明c-ANCA对于ANCA相关性血管炎诊断的敏感性是66%，特异性是98%。进一步研究了活动期的患者，c-ANCA对于ANCA相关性血管炎的敏感性是91%，特异性是99%，而在非活动期的患者敏感性和特异性分别为63%和99.5%。但同时也指出，虽然c-ANCA可为临床医师提供诊断依据，但是仍要联合患者的临床资料综合分析。

5.2 ANCA相关性血管炎的治疗方案Jayne等[4]的研究显示糖皮质激素是治疗韦格纳肉芽肿的基本药物。单用糖皮质激素治疗，韦格纳肉芽肿患者平均存活12.5个月，大约96%患者仍持续进展，特别是有肾脏损害时。大多数患者采用大剂量激素疗法，强的松1～1.5 mg/(kg·d)，6～8周或病情控制后2周开始缓慢减量到维持量隔日口服，部分患者可以尝试停药，但必须密切随访，并进一步研究了对于肌酐水平＞500 μmol/L(5.8 mg/dl)时联合使用血浆置换法，肾功能改善率由未使用的49%上升到70%，但是对于病死率却未改善。同时指出虽然联合使用血浆置换法未改善病死率，但改善了患者生活治疗，仍建议使用。

Haubitz等[7]的研究指出，糖皮质激素联合CTX是治疗有严重器官受损的韦格纳肉芽肿(尤其是肾脏和呼吸系统严重受累)首选方法。每日口服CTX联合糖皮质激素是治疗韦格纳肉芽肿的标准疗法。91%患者病情明显改善，其中75%患者完全缓解，但仍然有50%患者复发，42%患者出现治疗严重副作用(如性腺损害、骨髓抑制和继发性肿瘤)。并提出CTX冲击治疗与CTX口服诱导疾病缓解率、ANCA转阴时间、终末期肾衰竭和病死率相似；因CTX冲击治疗累积剂量少(为口服治疗的1/3～1/2，甚至更低)，故白细胞减少和性腺损害等严重并发症发生率低，但复发率偏高。但通过复习其研究的纳入标准可知，其研究患者的肾功能要小于500 μmol/L(5.8 mg/dl)。de Groot等[5]的研究中用MTX代替CYX联合糖皮质激素治疗ANCA相关性血管炎。指出在第六个月时MTX组的缓解率为89.9%，而CTX组为93.5%。在第18个月缓解率分别为69.5%和49.5%。并且MTX组的肝功能异常、白细胞减少等情况比CTX组的发生少。但是其纳入标准仍要求患者肾功能小于500 μmol/L(5.8 mg/dl)。

6 明确患者诊断并制定治疗方案

根据上述证据，患者有发热、咯血、呼吸困难症状，并有肺部及肾脏侵害，结合c-ANCA阳性，抗感染治疗疗效不佳，诊断ANCA相关性血管炎明确，韦格纳肉芽肿可能性大。根据Jayne等[4]的研究结果，制定治疗方案：①强的松片25 mg/次2次/d，6～8周或病情控制后2周开始缓慢减量到维持量隔日口服。②联合使用血浆置换法。③针对并发症治疗，并要监测血常规、电解质肾功能及胸部SCT变化。但上述方案与患者家属沟通后，患者家属不同意行血浆置换及口服糖皮质激素，故最后给予甲基强的松龙针40 mg/次2次/d治疗。

7 后效应评价

患者治疗3 d后体温恢复正常，胸闷、气促症状减轻，肌酐下降到720.3 μmol/L，家属对治疗满意，但因经济原因最后转回当地继续治疗。总之，采用循征的诊断和治疗方法，为ANCA阳性并有肺部侵害的患者制定诊断及合理的治疗方案，可以有效提高治疗效果。

[1]Rao JK,Weinberger M,Oddone EZ,et al.The Role of Antineutrophil cytoplasmic antibody(c-ANCA)testing in the diagnosis of wegener granulomatosis:a literature review and meta-analysis[J].Ann intern Med,1995,123(12):925-932.

[2]Birck R,Schmitt WH,Kaelsch IA,et al.Serial ANCA determinations for monitoring disease activity in patients withANCA-associated vasculitis systematic review[J].Am J Kidney Dis,2006,47(1):15-23.

[3]De Groot K,Adu D,Savage COS.The value of pulse cyclophosphamide in ANCA-associated vasculitis:meta-analysis and critical review[J].Nephrol Dial Transplant,2001,16(10):2018-2027.

[4]Jayne DRW,Gaskin G,Rasmussen N,et al.Randomized trial of plasma exchange or high-dosage methylprednisolone as adjunctive therapy for severe renal vasculitis[J].J Am Soc Nephrol,2007,18 (7):2180-2188.

[5]de Groot K,Rasmussen N,Bacon PA,et al.Randomized trial of cyclophosphamide versus methotrexate for induction of remission in early systemic antineutrophil cytoplasmic antibody-associate vasculitis[J].Arthritis Rheum,2005,52(8):2461-2469.

[6]Hu W,Liu C,Xie H,et al.Mycophenolate mofetil versus cyclophosphamide for inducing remission of ANCA vasculitis with moderate renal involvement[J].Nephrol Dial Transplant,2008,23(4): 1307-1312.

[7]Haubitz M,Schellong S,Gobel U,et al.Intravenous pulse administration of cyclophosphamide versus daily oral treatment in patients with antineutrophil cytoplasmic antibody-associated vasculitis and renal involvement:A prospective,randomized study[J].Arthritis Rheum,1998,41(10):1835-1844.

Evidence-based diagnosis and treatment for a patient with lung damagecaused by ANCA associated vasculitis.

LIU Pei1,ZHANG Hong-mei2,SHENG Chun-feng1.Department of Critical Care Medicine1,Department ofRespiratory Medicine2,Taihe Hospital Affiliated to Hubei University of Medicine,Shiyan 442000,Hubei,CHINA

ObjectiveTo make a diagnosis and an individualized treatment plan for a patient with lung damage caused by ANCA associated systemic vasculitis,according to evidence-based medicine.MethodsAfter clinical problems were put forward,evidence was collect from Cochrane Liberty,EMBS(1990.1～2008.8)and http://www. guideline.gov/search/detailedsearch.aspx according to the search strategy.Subject words were:ANCA;Antibodies Antineutrophil Cytoplasmic;ANCA associated vasculitis;treatment;diagonose;RCT;human;meta-analysis;systmatic review.ResultsA total of 37 RCTs,and 3 systematic reviews were identified.The diagnosis of ANCA associated vasculitis was determined.The best treatment plan was formulated,according to the symptoms and the will of the patients:venous corticosteroids(methyl-prednisone 40 mg/time,2 times/day),combined with oxygen therapy at the same time as symptomatic treatment.Body temperature of patients returned to normal,symptoms such as chest tightness and shortness of breath were relieved,and the renal function was improved.ConclusionThe treatment plan formulated based on evidence-based methods significantly improves the clinical efficacy.

ANCA;ANCAassociated vasculitis;Evidence-based treatment;Evidence-based diagnosis

R563

A

1003—6350（2012）21—132—03

10.3969/j.issn.1003-6350.2012.21.058

2012-04-01)

刘培(1980—)，男，湖北省十堰市人，主治医师，硕士。

*通讯作者：张红梅。E-mail：lpwelcom0545@sina.com