外周阿片受体拮抗剂的研究进展

陈 博 综述，刘红亮 审校

(重庆市肿瘤研究所麻醉科 400030)

自Serturner在1803年从阿片中提取得到吗啡以来[1]，阿片类镇痛药在急性或慢性疼痛治疗方面都起着主导性作用。其中，吗啡被WHO推荐为治疗重度癌痛的金标准。研究证实阿片类物质的镇痛作用是通过中枢和外周两种机制[2]，而阿片类镇痛药产生的某些不良反应如便秘、胃肠蠕动缓慢、胃排空延迟及影响肿瘤细胞生长则依赖于外周阿片受体。因此，人们开始探索合成外周阿片受体拮抗剂并应用于临床。该类药物包括methylnaltrexone(MNTX)和alvimopan，它们能选择性阻断外周阿片受体引起的不良反应而不会影响阿片类药物的中枢镇痛作用[3]。本文将对MNTX近年来的研究进展综述如下。

1 MNTX的药理学

MNTX是第一个用于临床的外周阿片受体拮抗剂,并在2008年通过了美国食品和药物管理局(FDA)批准，用于中、晚期癌症患者因阿片类药物引起便秘的姑息治疗。

1.1MNTX的化学结构 MNTX(相对分子质量436.3)为阿片受体拮抗剂纳曲酮的季胺衍生物[4]，为纳曲酮分子结构的环氮上增加了一个甲基基团。这种合成的新带电化合物MNTX极性大、脂溶性小，不易透过血脑屏障[5-6]，可选择性地拮抗外周μ受体发挥作用。

1.2MNTX的药代动力学 MNTX经皮下注射后迅速吸收并在体内分布，稳态分布容积为1.1 L/kg[7]，在30 min左右达到血浆峰浓度[8]。在0.15～0.5 mg/kg剂量范围内，MNTX的血浆峰浓度及血药浓度-时间曲线下面积(AUC)与其给药剂量之间呈线性关系[9]。 MNTX的血浆蛋白结合率为11%～15%[7]。少部分经过肝脏代谢，MNTX在体内有5种代谢产物，其中6-甲基纳曲醇同分异构体和硫酸甲基纳曲酮是主要的代谢产物，未发现MNTX经N-脱甲基代谢途径代谢为纳曲酮的明显证据[10]。85%的药物以原型经尿液排出。MNTX的消除半衰期为8 h[9]。

2 MNTX的给药途径

MNTX可以口服、皮下及静脉给药。Yuan等[8]的研究显示肠溶型的口服剂型能减少药物在胃的吸收,使药物只在小肠或大肠被吸收利用，从而发挥更大的药物作用。 随着2008年MNTX皮下给药方式正式获FDA批准，MNTX在欧美国家得到更加广泛的临床应用。动物实验表明MNTX 0.66 mg/kg硬膜外腔注射后,药物几乎不从硬膜外穿透硬脊膜渗透进入脑脊液[11]。

3 MNTX的临床应用

3.1增加胃肠蠕动 阿片类药物无论单次给药还是持续给药都会直接影响胃肠功能，它们通过减慢胃肠运动、减少消化道液体分泌、增加消化道液体吸收而导致便秘[12-13]。其减慢胃肠运动的机制可能是阿片类药物与位于肠内神经系统上的阿片受体相结合，抑制黏膜下神经丛的运动神经元释放乙酰胆碱，减少胃肠道纵行肌收缩；同时通过抑制神经递质血管活性肠肽(vasoactive intestine polypeptide,VIP)和一氧化氮(NO)的释放，增加环行肌收缩共同导致胃肠道推进运动停滞。阿片类药物与外周阿片受体结合还能通过抑制VIP和前列腺素E1(prostaglandin E1 ，PGE1)的释放及促进去甲肾上腺素(noradrenalin,NE)和5羟色胺(5-HT)的释放，减少消化道液体分泌[14-15]。大便软化剂和通泻剂对阿片类药物引起的便秘治疗效果很差。早在20世纪80年代动物实验就已经证实MNTX能够治疗阿片类药物引起的便秘而不会影响阿片类药物的中枢镇痛作用。通过实验在志愿者身上观察到,MNTX无论口服、静脉还是皮下给药都能有效地逆转阿片类药物引起的便秘[16-18]。 对于长期服用阿片类镇痛药的癌症患者，皮下注射MNTX能治疗顽固性便秘[4]。 当皮下注射MNTX 剂量达0.15 mg/kg时，可出现腹痛和腹胀等不良反应[19]。

3.2缓解术后肠麻痹 患者在接受腹部手术后，经常会出现肠麻痹，原因包括外科手术应激反应、急性炎症反应及不同的麻醉方法等。其中，手术应激反应激活胃肠道分泌的内源性阿片肽以及术中、术后给予外源性阿片类镇痛药延缓术后胃肠道功能恢复。有学者在MNTX与术后肠道功能紊乱的随机双盲研究中，将65例行结肠切除术的患者被随机分成对照组和静脉注射MNTX组，结果显示静脉注射MNTX的患者较对照组患者平均肠道恢复时间和平均住院时间均减少30 h。联合多种方法缓解术后胃肠道功能紊乱可能是最有效，其中包括快通道手术的实施、胸段硬膜外阻滞术后镇痛、尽量减少阿片类药物的使用及外周阿片受体拮抗剂的应用[20]。

3.3MNTX对肿瘤细胞学影响 大量研究证实阿片类药物可以影响肿瘤细胞的增殖、迁移、凋亡、血管新生以及免疫功能。Gupta等[21]的研究显示临床剂量吗啡可以促进人类皮肤毛细血管内皮细胞增殖，Leo等[22]的研究同样显示低浓度吗啡能促进人类脐动脉内皮细胞增殖。其机制可能是阿片类药物与位于内皮细胞膜上的阿片受体(G蛋白偶联受体)结合后，激活丝裂原激活蛋白激酶/细胞外信号调节激酶(MAPK/ERK)信号转导通路三级级联反应，按顺序激活MAPK激酶激酶(MAPKKK)、MAPK激酶(MAPKK)、MAPK，激活后的ERK/MAPK进入细胞核，磷酸化多种转录因子和核蛋白，促进细胞增殖[21-22]。阿片类药物与阿片受体结合还可以激活经典的磷脂酰肌醇3激酶/丝氨酸蛋白激酶(PIK3/Akt)信号传导通路，PIK3激活后产生第二信使3,4,5-三磷酸磷脂酰肌醇(PIP3)，PIP3与细胞内信号蛋白Akt和磷酸肌醇依赖性蛋白激酶1(PDK1)结合，使PDK1磷酸化Akt蛋白的丝氨酸Ser308导致Akt活化。活化的Akt通过磷酸化作用抑制下游靶蛋白(Bcl-2 associated death,BAD)抗肿瘤细胞凋亡[23]。

肿瘤的生长和转移除了与肿瘤细胞的增殖、凋亡密切相关以外，还必须依赖于新生血管的形成。肿瘤的生长首先需要建立一个新生血管网络，丰富的新生血管输送氧气、营养、转运代谢产物，满足肿瘤组织无限生长的需要。而肿瘤组织中的血管新生与最重要的血管生成促进因子血管内皮生长因子(vascular endothelial growth factor,VEGF)直接相关。VEGF与位于血管内皮细胞膜上的VEGF受体结合，形成二聚体及酪氨酸发生自身磷酸化，激活并将细胞膜激酶级联反应信号传递到细胞核，引发内皮细胞一系列变化，包括诱导血管内皮细胞DNA合成及增殖，促进肿瘤组织新生血管形成并维持其完整性，增加血管通透性[24]。而阿片类药物能激活VEGF受体信号转导通路。此外，阿片类药物和内皮细胞上特异性μ3阿片受体结合，能激活一氧化氮合酶(NOS)/NO信号通路。释放的NO导致新生血管扩张，从而增加血管的口径和流量，对肿瘤组织的新生血管提供充足的血供，促进新生血管的生长[23]。

最近的动物实验表明，μ阿片受体参与调节肿瘤进程,而MNTX能明显延缓肿瘤生长[25]。有学者将μ阿片受体基因敲除小鼠体内注入Lewis肺癌细胞后未发现肿瘤生长,与对照组野生小鼠比较存在显著差异。而将对照组野生小鼠注射MNTX后发现90%的小鼠体内肿瘤生长明显被抑制。其机制可能是MNTX阻断μ阿片受体介导的VEGF受体磷酸化及其下游靶蛋白Rho亚家族蛋白(RhoA)的激活从而阻断了VEGF受体信号转导通路，抑制肿瘤血管新生及细胞迁移[26]。有研究显示非受体酪氨酸激酶(Src)参与调节VEGF受体信号转导通路中RhoA的活性。Singleton等[27]认为MNTX激活了位于内皮细胞的蛋白酪氨酸磷酸酶受体(RPTPμ)，该受体的激活抑制了内皮细胞质内Src活性，因此不能激活RhoA,从而阻断Src介导VEGF受体信号转导通路。活化形式的Src还可以激活其他参与血管新生的信号转导通路哺乳动物雷帕霉素靶蛋白(mTOR)信号途径，mTOR是一种非典型的丝氨酸/苏氨酸蛋白激酶，在细胞内mTOR至少存在两种不同的复合体，(1)mTOR与raptor蛋白结合形成雷帕霉素敏感的复合体；(2)mTOR与rictor蛋白结合形成雷帕霉素不敏感的复合体。活化的Src激活mTOR和rictor结合形成的复合体，能使下游Akt蛋白质的氨基酸磷酸化，从而激活Akt蛋白的活性，激活的Akt能促进mTOR和raptor形成复合体导致血管新生、内皮细胞增殖及迁移[28]。

已经获得美国FDA批准用于临床的外周阿片受体拮抗剂MNTX能选择性拮抗外周μ受体，治疗阿片类药物引起的不良反应，如便秘、胃肠功能失调。目前的实验室研究数据表明MNTX能拮抗阿片类药物对肿瘤细胞的影响作用。相信今后更多的临床研究将涉及MNTX的细胞作用，MNTX也将可能会在肿瘤、疼痛及免疫治疗方法发挥极其重要的作用。

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