非甾体类抗炎药在角膜屈光手术后的应用

许 艳，张丰菊

(首都医科大学 附属北京同仁医院 北京同仁眼科中心 北京市眼科学与视觉科学重点实验室，北京 100730)

1 NSAIDS的作用机制

角膜屈光手术后，创伤刺激会使角膜组织细胞膜紊乱、磷脂酶A2活化，在磷脂酶A2的作用下，细胞膜磷脂释放出花生四烯酸，花生四烯酸在环氧酶及异构酶的作用下转化成前列腺素等致炎物质。前列腺素在眼部可导致血—房水屏障受损，从而使蛋白质及多种细胞、毒素、免疫复合体等成分渗透到房水中，导致眼组织发生炎性反应。NSAIDS通过抑制环氧酶活性来阻断前列腺素合成而发挥抗炎作用。NSAIDS滴眼剂能迅速进入眼内，从用药安全性角度看，其具有糖皮质激素滴眼剂相似的抗炎作用，而无糖皮质激素的副作用。

2 角膜屈光手术后常用的NSAIDS

目前，角膜屈光术后临床上常用的NSAIDS主要有：0.1%双氯芬酸钠滴眼液、0.5%及0.4%酮咯酸氨丁三醇滴眼液、0.1%萘帕芬胺滴眼液、0.1%吲哚美辛和0.09%溴芬酸滴眼液等。

2.1 酮咯酸氨丁三醇滴眼液(Acular，安贺拉)

酮咯酸(ketorolac)是近年推出的一种具有较强镇痛作用的新型异丁芬酸类NSAIDS，临床用药为酮咯酸氨丁三醇盐，酮咯酸氨丁三醇滴眼液每支含酮咯酸氨丁三醇、苯扎氯铵、依地酸二钠、辛苯聚醇等。其作用机理就是通过抑制环氧酶，阻止前列腺索的生物合成和释放，阻止炎症介质对眼部的刺激和损害，对眼部的瘙痒及过敏症状均有明显改善，具有较强的消炎止痛作用，且耐受性良好[1]。其浓度有0.5%和0.4%两种，0.4%酮咯酸氨丁三醇(Acular LS)是一种新型的滴眼剂，于2003年通过美国FDA认证，用于减轻角膜屈光术后疼痛、烧灼和刺激感。它的活性成分(酮咯酸氨丁三醇)浓度降低了20%，某些非活性成分浓度也降低，因此其在保证药效的同时降低了药物副作用。

2.2 吲哚美辛滴眼剂(Indometacin，露奇)

吲哚美辛滴眼液具有抑制前列腺素合成、抑制白细胞趋化因子、降低细胞吞噬作用、拮抗组胺、5-HT 和缓激肽等致炎因子和稳定溶酶体膜的作用。有文献报道吲哚美辛滴眼液联合重组牛碱性成纤维细胞生长因子滴眼液(商品名：贝复舒)治疗持续性角膜上皮缺损比单独应用贝复舒的有效率高，且疗效确切[2]。它的主要不良反应是眼部烧灼感及刺痛感。

2.3 双氯酚酸钠滴眼剂(Diclofenac Sodium，佳贝)

双氯酚酸钠是环氧酶抑制剂苯乙酸类的唯一代表，它通过减少细胞内可利用的花生四烯酸，抑制环氧酶通路和白三烯的通路。激光放射状角膜切开术后局部使用双氯芬酸钠可降低角膜前列腺素E2 的水平及减少白细胞的炎性浸润。文献报道其在眼斜视手术后抗炎效果良好，且没有升高眼内压的副作用[3]。

2.4 溴芬酸钠滴眼液(Bromfenac sodium，XibromTM)

溴芬酸钠是2-氨基-3-苯甲酰基苯乙酸类衍生物之一，是最有效的环氧合酶抑制剂，具有强力消炎、镇痛作用，作用强度是其他NSAIDS 的10 倍。它主要用于外眼部及前眼部的炎症性疾病的对症治疗，如眼睑炎、结膜炎、巩膜炎、术后炎症等。每日两次点眼，减少了用药次数，刺激感小，耐受性良好，对角膜上皮影响小，安全性高。

2.5 奈帕芬胺(Nepafenac，商品名为Nevanac)

萘帕芬胺是新一代NSAIDS，为眼用混悬液，美国食品与药物管理局2005年批准其用于白内障术后炎症反应。萘帕芬胺是一前体药物，通过角膜吸收后转化为其活性代谢物氨芬酸[4]。奈帕芬胺经眼部给药后，可迅速穿过角膜，并在眼组织水解酶的作用下转化为氨芬酸(一种NSAID)，氨芬酸又通过抑制前列腺素合成酶(环氧化酶)来阻断前列腺素的合成，从而发挥其抗炎止痛的作用。

3 NSAIDS在角膜屈光术后的应用

3.1 NSAIDS在准分子激光角膜切削术(Photorefractive keratectomy，PRK)术后的应用

PRK通常是薄角膜、大瞳孔、角膜地形图不规则、角膜上皮下病变或者不适于做LASIK手术的近视患者所选择的手术方式[5]。PRK术后最值得注意的是术后患者的疼痛感，通常发生于术后72 h内[6]，局部用非甾体滴眼剂已被大量临床研究证明可以减少PRK术后疼痛。

Vetrugno[7]在2001年对40例PRK术后患者使用0.1%氟米龙和0.5%酮咯酸氨丁三醇滴眼液的情况进行观察，两用药组在术后3 d时角膜上皮均完全愈合，两组间没有差异；术后3月和12月时激素组比NASIDS组有更高的远视度数，NASIDS组屈光回退情况更严重；术后1个月时激素组haze发生率比NSAIDS组低，术后6个月和12个月时两组间haze发生率相似；非甾体组术后疼痛情况较激素组明显减轻。两组仅在上皮愈合时期内(术后3 d)用药不同，但是术后haze和屈光回退两组间出现差别，说明早期炎症反应期间用药的重要性，可能糖皮质激素较非甾体类药物对PRK术后早期炎症反应的抑制作用更强，在高度近视患者表现更为显著。2004年Solomon[8]在临床观察中发现，PRK术后使用0.4%酮咯酸氨丁三醇可以安全有效地减轻术后疼痛，它降低疼痛强度，提高患者药物使用依从性，用药后眼部更为舒适。另有类似研究观察PRK术后0.1%奈帕芬胺、0.4%酮咯酸氨丁三醇、0.09%溴芬酸滴眼液的临床疗效，它们均可以改善患者PRK术后各阶段眼部疼痛、烧灼、异物、畏光等主观症状[9-11]，其中奈帕芬胺滴眼液缓解疼痛的效果更快；没有出现上皮延迟愈合现象，均无药物相关的不良反应出现。

综上所述，孕中期GDM患者容易发生严重的糖脂代谢异常，并且血浆纤维蛋白原水平明显升高可能会加重患者糖脂异常，同时患者BMI、空腹血糖、三酰甘油、低密度脂蛋白-胆固醇是影响纤维蛋白原的独立危险因素，这亦提示检测血浆纤维蛋白原水平对评估孕中期GDM疾病发生与发展具有重要的预测价值。

由以上研究结果可以看出，PRK术后应用0.4%/0.5%酮咯酸氨丁三醇、0.09%溴芬酸钠、0.1%萘帕芬胺滴眼液均可以安全有效的减轻术后疼痛等主观不适感；与激素类药物比较，PRK术后NSAIDS可以更为有效地减轻术后疼痛等不适感，并且不会延迟上皮愈合时间；但是在抑制PRK术后haze及屈光回退方面激素类药物可能比NSAIDS更有效，有待进一步对比研究。

3.2 NSAIDS在准分子激光上皮下角膜磨镶术(Laser-assisted Subepithelial Keratomileusis，LASEK)术后的应用

LASEK是继准分子激光屈光性角膜切削术(PRK)后的一种新型手术方式，它消除了与板层刀相关的并发症，制作更薄的上皮瓣, 为部分屈光度高、角膜薄、小睑裂及特殊职业患者争取了手术机会。一些研究者认为LASEK较PRK在术后疼痛更轻，haze发生率更低、术后恢复较快，但是也有一些研究者认为二者区别不大[12-13]。

关于LASEK术后应用NSAIDS的研究相对较少。2004年Badala等[14]观察LASEK术后早期局部使用0.1%的吲哚美辛滴眼液与0.1%氟米龙滴眼液的临床疗效，在治疗前2～4 d及治疗后4 d对患者的角膜荧光染色、角膜知觉、疼痛级别进行评估；在术后(14±1)周评估患者角膜haze分级。结果显示，吲哚美辛组术后疼痛情况及角膜荧光染色上皮缺损情况比氟米龙组轻微；角膜知觉减退程度在两组相同；两组术后haze发生情况没有明显差别。2007年Trattler等[15]比较了0.1%萘帕芬胺和0.4%酮咯酸氨丁三醇在上皮刀辅助准分子激光上皮瓣下角膜磨镶术(Epipolis laser in Keratomi leusis，Epi-LASIK)后的治疗效果， 57%的病人用萘帕芬胺比用酮咯酸氨丁三醇角膜上皮愈合慢，并且使用萘帕芬胺的眼更易出现haze，尤其是在术后第2周和1个月时这种差别更明显；使用萘帕芬胺的眼在术后第3天时疼痛也更严重(疼痛高峰期)。上皮延迟愈合会增加术后haze发生的危险，患者视力恢复慢，疼痛时间延长[16]。所以，推测Epi-LASIK术后使用0.1%萘帕芬胺滴眼液的眼较使用0.4%酮咯酸氨丁三醇的眼角膜上皮愈合慢，从而导致术后疼痛更严重和更易出现haze。国内有研究表示普拉洛芬滴眼液对于控制LASEK术后疼痛及炎症反应有效而安全，可显著改善患者术后疼痛、畏光、流泪、异物感等角膜刺激症状，且不影响角膜上皮愈合[17]。

因此，应用NSAIDS可以有效地缓解LASEK及Epi-LASIK术后角膜刺激症状；NSAIDS可能具有与皮质类固醇同样的抑制LASEK术后haze的作用，但何种NSAIDS药物更有效还有待进一步研究；对改善术后疼痛NSAIDS比激素类药物更有效。

3.3 NSAIDS在准分子激光角膜原位磨镶术(Laser-In Situ Keratomileusis，LASIK)术后的应用

LASIK手术是矫正低中度及高度近视散光眼的有效方法，和其他手术方式(如PRK等)相比，术后恢复快，病人疼痛程度轻。但是LASIK术后早期因伤口愈合而产生的不适感仍较普遍[18]。

2009年Dougherty[19]观察LASIK术前和术中使用0.4%酮咯酸氨丁三醇滴眼液对控制术后疼痛等不适感的作用，手术结束时及手术后4～6 h患者对照眼疼痛得分明显高于实验眼。2011年Parker等[20]在飞秒激光LASIK术后让患者立即使用0.1%双氯芬酸钠滴眼液，术后2、4、12、24 h用药组患者的疼痛情况比未用药组明显改善。可见NSAIDS可以有效地减轻LASIK术后疼痛等不适感。

2004年Shaikh[21]用0.5%酮咯酸氨丁三醇滴眼液治疗LASIK术后早期过矫患者，结果屈光回退率用药组与未用药组间差别没有统计学意义。由此可见，NSAIDS不能改善近视散光眼LASIK术后持续性远视的状况。此研究也从另一个角度说明了LASIK术后应用NSAIDS不会导致屈光回退。

NASIDS在LASIK术后还能减轻或抑制角膜瓣下上皮细胞植入。上皮植入是LASIK术后比较常见的并发症，国内外学者报道其发生率约为0%～ 20%[22]。2003年Holzer等[23]用兔子制作弥漫性板层角膜炎实验动物模型，分别用肥大细胞稳定剂、NSAIDS(0.5%酮咯酸氨丁三醇)、氟喹诺酮抗生素、皮质类固醇(1%醋酸泼尼松龙)进行治疗，在术后1、3、5、7 d用裂隙灯检查并进行弥漫性板层角膜炎(diffuse lamellar keratitis，DLK)分级。结果显示，未进行任何治疗的眼94%发生了DLK，NSAIDS组56%发生DLK，皮质类固醇组为63%，使用肥大细胞稳定剂和氟喹诺酮抗生素DLK的发生率分别为86%和76%。可见，在LASIK术后预防性的使用NSAIDS或皮质类固醇药物均可以明显降低术后DLK的发生率。目前糖皮质激素类药物是公认的治疗LASIK术后DLK的方法，推荐方法为频点糖皮质激素类眼药水[24]，但是长期使用皮质类固醇会增加眼内压升高的危险性，尤其在LASIK术后眼压明显降低的情况下通常不易监测到眼压的升高。因此治疗DLK选用皮质类固醇替代药物或联合用NSAIDS可能避免眼内压升高和其他皮质类固醇相关并发症的发生。从Holzer的研究看NSAIDS或许是另一个治疗DLK的有效方法。国内也有临床研究表明LASIK术后应用NSAIDS可获得与激素类药物相同的效果，并可有效预防DLK[25]。

4 角膜屈光术后应用NSAIDS的不良反应

虽然非甾体抗炎药的不良反应比皮质类固醇类药物少，大量的临床经验也显示NSAIDs 滴眼液安全、有效,但仍有一些不良反应的报道。

4.1 PRK术后应用NSAIDS的不良反应

Mian[26]2006年报道一PRK术后角膜溃疡和穿孔病例，该患者系31岁男性，于PRK术后每小时点1次0.5%酮咯酸氨丁三醇滴眼液， 5 d后左眼出现角膜溃疡和穿孔，而角膜病原微生物培养等均正，Mian推测角膜溃疡是不正确地大剂量使用酮咯酸氨丁三醇所致。有研究者建议PRK术后应该于治疗性角膜接触镜戴上后再用NSAIDS滴眼液，而不应该将药物直接滴在角膜基质床上，从而减小NSAIDS滴眼液对角膜的毒性[10]。

4.2 LASIK术后应用NSAIDS的不良反应

临床上也有关于LASIK术后应用NSAIDS产生并发症的报道[27]：2例LASIK手术后患者使用双氯芬酸钠滴眼液发生角膜溶解，其中1 例是一41岁男性，约20年前曾患有白血病并进行骨髓移植术，LASIK术前处于白血病缓解期；另1例患者LASIK术后残留屈光度，二次手术进行微小放射状角膜切开术，该患者术前患有严重的干眼症，曾进行下泪小点烧灼术，上泪小点栓塞术以治疗干眼。2 例患者角膜穿孔前都发生了角膜瓣移位，角膜基质床暴露在外，并且术后使用双氯芬酸钠均4 次/d，持续至少3 d。

4.3 应用NSAIDS滴眼液不良反应的分析

已有文献报道，滴用NSAIDS 滴眼液后出现角膜溶解的患者中,多同时伴有其他疾病,包括糖尿病、自身免疫性疾病及眼表疾病等[28]。目前，还没有一个对照研究可以提供NSAIDS 滴眼液导致角膜溶解风险的结论。因此，在临床中对于患有糖尿病、自身免疫性疾病、眼表疾病及LASIK术后角膜瓣移位和角膜基质床暴露的情况，眼科医生应慎用NSAIDS，避免患者频繁及大剂量使用NSAIDS。

5 小 结

综上所述，NSAIDS在角膜屈光手术后的抗炎镇痛、改善患者术后主观症状的作用已很明确，但是关于其能否安全有效地抑制PRK、LASEK、Epi-LASIK术后haze及LASIK术后DLK和屈光回退，以及对术后角膜上皮愈合有无影响，虽有研究，但还不够充分。在2000年时就有研究者提出NSAIDS比糖皮质激素类滴眼液更适合用于屈光术后，因为它可以控制术后疼痛及炎症反应，并且对上皮愈合没有不良影响[29]。所以目前有待进一步作大样本的临床对比研究，以观察糖皮质激素类滴眼液与NSAIDS滴眼液在角膜屈光手术后的疗效差别，明确NSAIDS替代糖皮质激素类药物的安全性和有效性，进而解决角膜屈光手术后应用NSAIDS滴眼剂的指征、药物种类、剂量、时间等诸多问题。

[1] 史爱欣.非甾体抗炎药在眼科中的应用[J].中国药学杂志,1998,33(10):621-622.

[2] 冯彩霞, 王宇雷, 段海霞.吲哚美辛滴眼液联合重组牛碱性成纤维细胞生长因子治疗持续性角膜上皮缺损疗效观察——附24例报告[J]. 新医学, 2009,40(2):88-89.

[3] 周凤，刘春民，韩冰.儿童斜视术后应用典必舒和双氯芬酸钠眼药水的疗效观察[J].国际眼科杂志,2007,7(1):212-214.

[4] Gamache DA, Graff G, Brady MT, et al. Nepafenac, a unique nonsteroidal prodrug with potential utility in the treatment of trauma-induced ocular inflammation: I. Assessment of anti-inflammatory efficacy[J].Inflammation, 2000, 24(4):357-370.

[5] Ambrosio RJ, Wilson S. LASIK vs LASEK vs PRK: advantages and indications [J]. Semin Ophthalmol, 2003,18(1):2-10.

[6] Assouline M, Renard G, Arne JL, et al. A prospective randomized trial of tropical soluble 0.1% indomethacin versus 0.1% diclofenac versus placebo for the control of pain following excimer laser photorefractive keratectomy[J]. Ophthalmic Surg Lasers, 1998,29(5):365-374.

[7] Vetrugno M, Maino A, Quaranta GM, et al. The effect of early steroid treatment after PRK on clinical and refractive outcomes[J]. Acta Ophthalmol Scand,2001,79(1):23-27.

[8] Solomon KD, Donnenfeld ED, Raizman M, et al. Safety and efficacy of ketorolac tromethamine 0.4% ophthalmic solution in post-photorefractive keratectomy patients[J].J Cataract Refr Surg,2004,30(8):1653-1660.

[9] Durrie DS, Kennard MG, Boghossian AJ. Effects of nonsteroidal ophthalmic drops on epithelial healing and pain in patients undergoing bilateral Photorefractive keratectomy (PRK) [J]. Adv Ther, 2007,24(6):1278-1285.

[10] Donnenfeld ED, Holland EJ, Durrie DS, et al. Double-masked study of the effects of nepafenac 0.1% and Ketorolac 0.4% on corneal epithelial wound healing and pain after Photorefractive keratectomy[J]. Adv Ther, 2007,24(4):852-862.

[11] Sher NA, Golben MP, Bond W, et al. Topical Bromfenac 0.09% vs Ketorolac 0.4% for the Control of Pain, Photophobia, and Discomfort Following PRK[J]. J Refract Surg, 2009,25(2):214-220.

[12] Dastjerdi MH, Soong HK. LASEK (laser subepithelial keratomileusis) [J]. Curr Opin Ophthalmol, 2002,13(4):261-263.

[13] Vinciguerra P, Camesasca FI. Butterfly laser epithelial keratomileusis for myopia[J]. J Refract Surg, 2002,18S(3):S371-373.

[14] Badala F, Fioretto M, Macri A. Effect of topical 0.1 % indomethacin solution versus 0.1 % fluorometholon acetate on ocular surface and pain control following laser subepithelial keratomileusis (LASEK) [J]. Cornea,2004, 23(6):550-553.

[15] Trattler W, McDonald M. Double-masked comparison of ketorolac tromethamine 0.4% versus nepafenac sodium 0.1% for postoperative healing rates and pain control in eyes undergoing surface ablation[J]. Cornea, 2007, 26(6):665-669.

[16] Taban M, Rao M, Reznik J, et al. Dynamic morphology of sutureless cataract wounds - Effect of ncision angle and location[J]. Surv Ophthalmol, 2004, 49 (Suppl 2):S62-S72.

[17] 王晓瑛, 周行涛, 戴锦晖, 等. 普拉洛芬滴眼液控制准分子激光上皮角膜磨镶术后反应的临床评价[J]. 眼视光学杂志, 2004,6(3):150-152.

[18] Cheng A, Young AL, Law R, et al. Prospective randomized double-masked trial to evaluate perioperative pain profile in different stages of simultaneous bilateral LASIK[J].Cornea,2006,25(8):919-922.

[19] Dougherty PJ. Acular LS Before and During LASIK for the Control of Pain: A Randomized Masked, Contralateral Eye Trial[J]. J Refract Surg, 2009,25(2):210-213.

[20] Parker J, Tandon A, Shtein RM, et al. Management of pain with diclofenac after femtosecond-assisted laser in situ keratomileusis[J]. J Cataract Refr Surg, 2011,37(3):569-573.

[21] Shaikh NM, Hayes BC, Kaufman SC. Ketorolac for the regression of myopic LASIK overcorrection[J]. Cornea, 2004, 23(4):339-344.

[22] Walker MB, Wilson SE. Incidence and prevention of epithelial growth within the interface after laser in situ keratomileusis[J]. Cornea, 2000,19(2):170-173.

[23] Holzer MP, Sandoval HP, Vargas LG, et al. Corneal flap complications in refractive surgery - Part 2: Postoperative treatments of diffuse lamellar keratitis in an experimental animal model[J]. J Cataract Refract Surg, 2003,29(4):803-807.

[24] Linebarger EJ, Hardten DR, Lindstrom RL. Diffuse lamellar keratitis: Diagnosis and management[J]. J Cataract Refract Surg, 2000,26(7):1072-1077.

[25] 石怡, 赵少贞, 李筱荣,等. 准分子激光原位角膜磨镶术后应用非甾体类抗炎药的治疗效果[J]. 眼视光学杂志, 2007,9(4):268-270.

[26] Mian SI, Gupta A, Pineda R. Corneal ulceration and perforation with ketorolac tromethamine (Acular (R)) use after PRK[J]. Cornea, 2006, 25(2):232-234.

[27] Hsu J, Johnston WT, Read RW, et al. Histopathology of corneal melting associated with diclofenac use after refractive surgery[J]. J Cataract Refract Surg, 2003,29(2):250-256.

[28] 赵晓彬, 晏晓明. 非甾体类抗炎剂滴眼液与角膜融解[J]. 国际眼科纵览, 2006,30(6):394-397.

[29] Barba KR, Samy A, Lai C, et al. Effect of topical anti-inflammatory drugs on corneal and limbal wound healing[J]. J Cataract Refract Surg, 2000,26(6):893-897.