处理急性胰腺炎的近代观点

杨春明

(大连医科大学 附属第二医院 外科， 辽宁 大连 116027)

急性胰腺炎(AP)是胰腺的一种可逆性炎症过程,它的临床病程变化多端,可局限在胰腺组织内,也会侵及胰周组织甚至更远的重要器官。可单次发作也可多次复发。严重程度不同，轻的占80%，仅住院治疗即可治愈，死亡率<1%；重的占20%，会发生多器官功能障碍(MOD)而需要加强治疗，死亡率高达10%～30%，这主要依据胰腺炎症是无菌性坏死抑或感染性坏死[1]。在过去20年，对AP的病理生理学研究有长足进展，许多随机对照研究相继报告[2]，循证医学指导下制定的各种治疗方案和指南也相继问世。当前对AP的诊断和治疗策略也不断变化和改进着[3-4]。

1 病因和危险因素

最常见的病因是暴饮暴食、高脂肪食、胆道系统结石和炎症、饮酒、各种手术和检查操作后等，但不同地区和人群情况也不同，如城市人口中脂肪食和饮酒为多。近年来，胆道疾病致病的比例增高，有的地区占到一半以上，尽管这些病例的胆管结石显示率仅20%，结石嵌顿在壶腹部也为数不多，但如筛查大便则发现胆石比例常达50%以上[5]。此外，饮酒致病的比例也明显增高，最近瑞典一组84 601例48～84岁饮用葡萄酒和啤酒的人群中，随诊中位数为10年，其中513例发生急性胰腺炎[6]，酒精可增加胰腺外分泌，也能提升壶腹的阻力和胰管的压力。ERCP等操作后引致的AP已占至3%～4%，这与应用对比剂和注药压力过高有关。

其他的危险因素有手术损伤和牵拉、腹部钝挫伤、遗传性高脂血症、高钙血症、先天性胰腺分裂畸形、全身性感染、自身免疫反应、低体温、药物和妊娠等。特原性胰腺炎的比例不尽相同，多的可至40%[4]。最终约有3/4的患者可被判断出其病因，这对选择治疗很有意义。

最近有报道，内脂素(Visfatin)和抵抗素(Resistin), 这两种由脂肪组织产生的激素有着前炎症反应的活力，它们和IL-8、CRP一样参与了AP的发病。一组30例酒精性AP和Ranson分类为重症型的病人，他们住院1～3 d后，Visfatin和Resistin水平均明显高于对照组[7]。此外，还有报道β防御素(β-Defensins)也参与了AP的发病，对124例AP的研究分析中，发现人基因编码β-Defensins-1和-2 具AP的危险因素[8]。

2 发病机制和病程演变

胰腺腺泡细胞损伤，局部炎症、全身炎症反应及远距离器官损伤等在AP发病机制中占重要地位。在AP时，各种消化酶，特别是胰蛋白酶从腺泡细胞破裂溢出，各种酶原和溶酶体相继水解，胰蛋白酶原被激活，从而导致腺泡细胞损伤。当然在这一病理过程中，共同通道中胆汁逆流入胰管内，会促进胰腺腺泡细胞损伤[5]。

腺泡细胞损伤后导致多形核白细胞流入血管旁的胰实质内，随后活动力强的单核细胞被吸引到腺泡细胞损伤部位，通过制造各种炎症介质，促进炎症反应发生，这也会反过来使胰腺局部和全身过度制造出白细胞介素、肿瘤坏死因子、NO、补体、血小板活化因子、自由基以及各种巨噬细胞和白细胞产物，促使AP进一步发展。尽管各种细胞因子不能单独造成AP,但它们在全身炎症反应传播过程中起核心作用，从肺和肝内巨噬细胞派生的细胞因子，可导致重要器官的组织形态学损伤和功能不全[5]。胰腺溢出的各种酶，可通过腹膜后间隙进入全身血循环内，肠道内细菌移位等，都会导致远处器官的巨噬细胞产生，释出更多的细胞因子，进一步导致全身炎症反应[5]。

自从阳离子胰蛋白酶原基因突变(PRSSI)检测方法出现后，许多过去认为是特原性AP(IAP)的被划为遗传性AP。一组在丹麦登记的30岁以下原来诊为IAP病人中，使用PRSSI方法检测后，在2000-2004年发现的遗传性AP,占到原来诊为IAP的32%[9]。

重症型AP的临床病程一般分为两期，第一期是在发病2周内，其特点是出现全身炎症反应综合征(SIRS),并从发病第4日开始出现胰腺坏死；第二期是从发病后2～3周开始，发生胰腺坏死细菌感染，相继出现各种感染性并发症，如感染性胰腺坏死，胰腺脓肿和假囊肿形成，这些都是主要的危险预后因素，如出现与脓毒症相关的多器官功能衰竭(MOF)这种危及生命的并发症时，死亡率可达20%～50%[10]。

3 严重性评估和预后指标

诊断AP后，应尽早对其严重性和预后加以评估，这不但可区分轻型AP和重症型胰腺炎(SAP)，还可据此采取不同的治疗策略，对SAP应及时加强医疗护理，以期改善预后。

目前常用的判断预后的指标有以下几种：

3.1 APACHEⅡ分级

其分级内容包括的因素有各种急性生理性指标，如呼吸、直肠体温、平均动脉血压、心率、PaO2(mmHg)、动脉血pH、血清钾、血清钠、血清碳酸氢根、血清肌酐、红细胞压积、白细胞计数、Glascow昏迷评分、此外尚需了解患者年龄和慢性健康状况[4]。美国胃肠病学会(AGA)认为如APACHEⅡ≥8时，即应认为是SAP[11]。

3.2 Ranson标准

由11种临床和实验室指标测量而成，最为常用，在入院48 h内完成，年龄>55岁，WBC>16.0×109/L，血糖>11.1 mmol/L,血清乳酸脱氢酶>350 U/L,AST>250 U/L。在入院48 h内测量HCT降低>10%，血尿素氮增加>5 μg/dL(1.8 mmol/L),血清钙<8 mg/dL(2 mmol/L)，碱储量缺少>4 mmol/L(4 mEg/L),液体需要量>6000 mL,PaO2<60 mmHg。以上每一项计分1点，如1～2点死亡率为11%；3点10%；4点15%；如>7点则为50%[10]。

最近De Waele[12]对过去Balthazar制定的CT检查严重性指数作了修正，在患者入院后72 h内行增强比对剂CT检查，了解胰腺病变情况，主要使用胰腺炎症和胰腺坏死情况，通过评分作预后判断。胰腺炎症方面，胰腺正常为0分，胰腺内炎症伴或不伴胰周脂肪组织坏死为2分，胰腺或胰周液体积聚或胰周脂肪坏死为4分；胰腺无坏死为 0分，≤30%坏死为2分，>30%坏死为4分；此外还添加了胸膜腔渗液、腹水、血管性并发症、胰实质并发症和胃肠道受累，各增加2分。将以上计分累计起来，0～2分为轻型胰腺炎，4～6分为中度胰腺炎，8～10分为SAP。三者的外科干预率分别为1%、1%和50%；感染率分别为1%、50%和70%；器官衰竭率分别为1%、1%和50%。

Sigounas等[13]收集了184组有关急性胰腺炎预后指标的研究资料，对比了196种不同的预后指标，发现有144种(78.3%)指标是有显著差异性的。

4 诊断问题

AP的标志性症状是突发性持续性上腹部痛，常伴恶心和呕吐。腹痛的部位常在心窝部，较深在，可向后背、腰及下腹部放散，患者在疾病发作时呈前俯的胸膝位，使腹肌松驰以图缓解腹痛，很少采仰卧位，这样会加剧症状。体征不尽相同，包括有发热、低血压、严重腹肌紧张、肌防御、呼吸变化和腹胀等[3]。

对AP的诊断，应在入院后24 h内完成[11]。不能根据单一的症状或实验室检查作出。但以下的实验室检查方法会对诊断有所帮助，包括：淀粉酶、脂肪酶、血常规、血糖、血尿素氮、肌酐、血钙、甘油三酯、尿常规和动脉血气分析等[13]。其中，由胰腺腺泡细胞分泌的淀粉酶和脂肪酶是确诊AP的最常用实验室检查方法。如果测定结果超过正常值3倍，在没有肾功衰竭的情况下，即可诊断为AP。需注意的是淀粉酶和脂肪酶的特异性有时较差,一方面要看检查的时间,一方面看患者的病因和是否合并其他疾病(如肾功能不全等)。在酒精性AP时,淀粉酶有时不会升高,特别是既往有过AP发作的患者。还需注意脂肪酶的敏感性和特异性常优于淀粉酶[14]。美国胃肠病学会(AGA)的意见，脂肪酶升高对AP诊断更有特异性。

近年又有一些生物标记物应用于AP的诊断和预后判定，如胰蛋白酶原和胰蛋白酶、CRP、磷脂酶A2、前降钙素、IL-6和IL/8等[3]。最近Aoun等[10]分析IL-6和IL-8对SAP的诊断准确性，在入院后1～4 d测定IL-6的诊断敏感性为81.0%～83.6%，而IL-8的敏感性为75.6%～85.3%，认为IL-6和IL-8是诊断SAP的可接受的生物标记物。

对于坏死性胰腺炎的诊断，在临床上甚为重要。凭临床表现、血常规检查、血内内毒素阳性结果，增强CT和CT发现胰周积气等，仅能提供间接性临床诊断。只有CT或超声引导下FNA行胰腺和胰周组织的病理学和细菌学检查，才能做出一个准确的、安全和可靠的胰腺坏死诊断，其准确率可达89.4%～100%[10]。

2010年意大利胰腺学会的AP实践指南中，对AP诊断中的一些细节作出说明，值得参考。①对于AP患者应在入院48 h内作出诊断，而诊断的基石是临床表现和胰酶升高；②在胰酶检查中，胰脂肪酶较淀粉酶更为有用、可取；③对比剂增强CT检查可证明有无AP,这应在入院48～72 h完成，如患者出现器官衰竭、脓毒症等应在入院6～10 d重复检查；④超声检查无助于AP的诊断； ⑤MRI与增强CT同样是判定AP的有效方法，但MRI对判定胆管结石和胰腺出血更为可取；⑥CRP对AP的严重性评估有价值，但在发病最初48 h内不会升高[15]。

内镜超声检查对AP有诊断和判定预后的价值，一组114例AP中(胆石病因占78.9%)，按Atlanta标准分类中度AP63.2%，重症AP36.8%。在入院第2天行内镜超声检查，发现在诸多征象中，仅有胰周水肿对诊断有价值，其敏感性、特异性和准确性分别为65.8%、75.7%和72.2%[16]。

5 治 疗

非手术治疗方法可使大多数无菌性坏死性AP患者获得良效[4]。但随着病情发展，有的患者需进行手术治疗。20年前，对于SAP曾推荐早期外科治疗，但常在治疗过程中发生多器官功能衰竭，死亡率高达65%左右。后来从回顾性研究试验中发现，延迟手术治疗的死亡率可降至12%[10]。当前的共识是手术时机应尽量延后[16]，一般在发病后2周，甚至到3～4周时再手术，这不但降低死亡率，还能减少术中出血和保存正常胰腺组织。

5.1 非手术治疗

近年来这方面进展较快的是营养支持和抗生素应用。

5.1.1 营养支持：一种2010年版的AP指南中已明确提出，肠道内营养在SAP中有适应证[17]。一组荟萃分析的总结也认为全肠道内营养(TEN)较全肠道外营养(TPN)更为优越[18]。哪种肠道内营养方法更为有效适用尚待进一步探索，在口服、鼻胃管喂食和鼻空肠管喂食等方法中，随机研究显示鼻空肠管喂食较好，它可防止因肠道内细菌移位而造成的胰腺坏死感染的发生，从而减少许多并发症和降低死亡率[18]。但应注意肠内营养更适用于未出现并发症的早期AP，如出现肠麻痹后则不宜使用；此外，当肠内营养无法满足能量供给时，也应使用TPN补充。对于轻型AP，一般在发作后5～7 d，影像学检查胰腺正常时，即可正常口服进食，以低脂固体食物为好[17]。

5.1.2 抗生素应用：SAP的重要并发症是坏死组织感染，预防性应用抗生素有助于降低这种并发症。荟萃分析研究显示，预防性抗生素可降低胰腺坏死组织感染的脓毒症率、死亡率、胰外感染率和外科干预率[4]；但另一组114例随机双盲对照试验组研究显示，使用环丙沙星加甲硝唑后，与对照组相比，发生坏死组织感染、全身并发症和死亡率无甚区别[4]。使用预防性抗生素时还须注意致病菌的抗药性和并发真菌感染等问题。

5.1.3 早期液体复苏：SAP患者在24 h的液体复苏，影响着预后。一组前瞻性研究显示24 h内的早期液体复苏较72 h晚期液体复苏的器官衰竭率低，为35%vs 43%；死亡率也明显降低，为0%vs 18%[19]。

5.1.4 其他治疗措施：①AP常伴有持续性严重腹痛，止痛措施十分紧要。腹痛会造成忧虑，并会影响病程演变，包括加剧呼吸窘迫等。近年Layer等[20]使用全身静脉注射局部麻醉剂Procaine(2 g/24 h)，对AP患者进行止疼治疗，在观察的46例中均有明显的止痛作用。非麻醉剂止痛药为好，丁丙诺啡优于普鲁卡因，它不会象普鲁卡因那样加剧AP的病理变化，包括收缩Oddi括约肌等[17]。②胃肠减压：除非患者出现麻痹性肠梗阻和频吐，不然对AP无须鼻胃管胃肠减压；另外除非发生应激性溃疡，不然也不需使用H2受体拮抗剂[21]。但多数外科医生仍主张在AP早期可持续静脉输注质子泵抑制剂[21]。③最近瑞典有报道使用血管紧张素Ⅱ受体拮抗剂可降低发生AP风险程度，在1995-2005年间对167 000例高血压患者使用血管紧张素Ⅱ受体拮抗剂后，降低了AP的发生危险[22]。

5.2 内镜治疗

对于怀疑有胆管梗阻或证实有胆管炎的AP,可寻求急诊内镜治疗的帮助。目前认为早期急诊内镜括约肌切开术，对胆石症引起的AP有所裨益，尤其是并发急性胆管炎的患者[23-24]。待急性发作后病情好转时，可施行开放胆囊切除术，再视病情行胆总管切开取石术[25]。而对于轻型胆石症并发AP者，在发作后病情好转后即施行腹腔镜胆囊切除术(LC)；SAP者则需待炎症充分消退和临床症状好转后行LC[15]。

5.3 外科手术

5.3.1 手术适应证：急性坏死性胰腺炎的外科手术适应证为感染性胰腺坏死又出现脓毒症的临床症状和体征[15]。无菌性胰腺坏死者则应由非手术方法处理，只有当ICU治疗时病情仍持续加剧、或出现多器官衰竭时才外科干预。

5.3.2 手术时机：外科治疗的时间宜在发病后14 d之后，尽可能在3～4周之后，除非患者出现一些特殊情况，如多器官衰竭，腹腔隔离综合征等，或经加强治疗又不好转时。

5.3.3 胰腺坏死组织切除术：感染性胰腺坏死的最理想的手术是胰腺坏死组织切除术，亦称坏死组织清创术，手术尽可能地将坏死的胰腺组织和胰周的坏死脂肪组织一并切除，是迄今为止处理坏死性胰腺炎时其他外科手术无法比拟的关键性术式，这已成为全球各国外科医师的共识[23]。这是经过较长时间的摸索，积累了失败的教训和成功的经验的结果。1980-1990年，许多医院治疗感染性胰腺坏死时使用的仅仅是术中松动坏死组织再加胰床引流的术式。后来通过影像学检查发现其中多数病例并不能通过单纯引流达到去除坏死组织的目的[26]。

5.3.4 坏死组织切除术后引流：由于胰腺坏死不可能通过一次清创切除后完全去除，所以在切除坏死组织后仍须行引流手术，常用的引流方法有3种：①常规引流，即留置引流导管于胰腺坏死处引流；②持续闭式引流灌洗，使用生理盐水6～8 L/d注入放置坏死组织处的双腔留置导管进行灌洗引流，一直持续到无坏死组织流出为止；③开放引流：通过开放的腹壁切口，用纱布卷填塞腹膜后间隙和小网膜腔进行引流，更换纱布敷料2～3次/d,直到坏死组织消失为止[26]。对这3种引流方法评价的争议一直持续近20年。1991年D’Egidio[27]总结了20世纪80年代的结果，发现三者的死亡率分别为42%、18%和21%，显然常规引流方法预后最差(P<0.005)。2000年Isaji总结了1990年代的结果，发现这三者的死亡率分别为45.8%，6.3%和23.5%，显然持续闭式引流灌洗的效果最好。近年来又开展了计划性坏死组织切除术(拉练技术)，但它和开放引流一样易发生胰瘘和出血等并发症[26]。选择这3种不同的引流术式，还可参照胰腺坏死组织的范围，如坏死局限在胰腺时可选用持续闭式灌洗引流，如坏死扩散至肠系膜根部和左右结肠旁时可采用开放引流[26]。

腹膜后入路引流是近年使用的新技术，其优点为：①防止发生弥漫性腹膜炎；②手术后短期内即可肠内营养；③发生肠瘘机率少；④发生创口感染和切口疝机率也小。但这种引流术式对右侧十二指肠附近的胰腺坏死组织较难清创引流，易于发生十二指肠和门静脉损伤。至于通过经皮肾镜腹腔后和内镜经胃胰腺坏死组织切除术也刚刚开展,尚须积累经验逐步推广。Heiss[28]还通过CT的发现，提出两项预示引流预后的CT征象，一是胰腺坏死的范围；一是胰周液体积聚是否侵及肾旁和结肠旁沟。

对于胆石性胰腺炎，一部分患者可使用ERCP括约肌切开取石术，对有外科切除胆囊指征的患者，则应在出院前手术，如情况不允许，可在出院后2～4周内手术[29]。

5.4 AP并发症的外科治疗

5.4.1 胰腺脓肿：一经诊断即应外科干预，有78%～80%的病人可使用经皮引流，在影像学技术引导下戳孔置管引流，如不好转，再行外科切开引流[30]。

5.4.2 胰腺假囊肿：引流的适应证有：①出现腹痛等症状；②并发感染和出血；③在观察期间增大；④直径>6 cm; ⑤观察6周仍无缩小或症状减轻。引流的方法有多种，如经皮穿刺引流、内镜引流、外科引流(囊肿肠吻合)等。经皮引流仅适用于胰管正常者。内镜引流可经胃、经十二指肠和经乳头引流等，这些都须内镜超声检查协助定位，但这些方法易发生出血、感染和穿孔等并发症。外科手术行囊肿空肠Roux-en-Y手术，效果较为肯定[31]。

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