苁蓉总苷胶囊治疗髓海不足型轻中度血管性痴呆40例*

张彦红，朱 磊，梁伟雄

(1.广州市第一人民医院，广东广州510180;2.广州中医药大学，广东广州510405)

血管性痴呆(vascular dementia，VaD)是指因脑血管疾病所致的智能及认知功能障碍的临床综合征。VaD是仅次于阿尔茨海默病(Alzheimer＇s disease，AD)的常见痴呆，中国65岁以上人群中，AD的患病率为3.5%，VaD患病率为1.1%［1］。国际流行病学调查显示VaD约占痴呆总患病率的30%［2］。随着人口的老龄化以及中风发生率的增加，血管性痴呆的发病率亦逐年升高，这不仅严重影响患者的生存质量，也给家庭、社会增加了沉重负担，已成为当今社会重要的公共健康问题。2009年2月—2009年10月，笔者采用苁蓉总苷胶囊治疗VaD患者40例，总结报道如下。

1 资料与方法

1.1 一般资料

选取广东省中医院神经内科门诊VaD患者40例，采用自身前后对照的临床研究，未设对照组及盲法，采用自身前后比较来判定疗效。其中男24例，女16例;年龄平均(72.45±6.78)岁;文化程度小学者17例，初中及以上者33例;病情轻度21例，中度19例。研究过程中有7例受试者脱落;最后有33例进入PPA分析。该33例受试者男19例，女14例;年龄平均(72.24±7.32)岁;文化程度小学者14例，初中及以上者19例;痴呆程度轻度20例，中度13例。

1.2 选择病例标准

1.2.1 中医病名及证候诊断标准

按照2002年版《中药新药临床研究指导原则》［3］相关标准拟订。①中医证候选择髓海不足证。主症:智力减退(思维呆滞、善忘无记、性情改变、语言紊乱)，腰膝酸软，疲劳。次症:表情呆板，思维迟钝，善惊易恐，头晕，耳鸣，幻听，面颊潮红，夜尿异常，大便失禁。主症具备2项(智能减退必备)，次症至少具备2项以上者即可确诊。②临床症状等级积分量表采用计分方法。主要症状依其病情轻重程度分别计3，6，9分。次要症状，依其轻重分别计1，2，3分。正常者为0分。舌脉不计分。

1.2.2 西医诊断标准

采用美国《精神疾病诊断和统计手册》第四版(DSM-IV)中血管性痴呆的诊断标准。痴呆程度判定采用临床痴呆评定量表(CDR)和MMSE得分。根据CDR得分判定痴呆程度:轻度CDR=1;中度CDR=2;重度CDR=3。根据MMSE积分判定痴呆程度［4］。①轻度:MMSE积分中学以上20～24分，小学文化程度17～20分，文盲14～16分。②中度: MMSE积分中学以上11～19分，小学文化程度8～16分，文盲5～13分。③重度:MMSE积分中学以上≤10分，小学文化程度≤7分，文盲≤4分。

1.2.3 鉴别诊断

采用 Haehinski缺血评分(Hachinski ischemic scale，HIS)区分AD与VaD。采用Comell痴呆中的抑郁量表(CSDD)除外抑郁症，≥8分为抑郁症［5］。

1.3 试验病例标准

1.3.1 纳入病例标准

①符合西医血管性痴呆诊断标准(采用DSMIV标准);②CDR评分为轻度和中度患者;③MMSE评分为轻度和中度患者;④中医证候诊断为髓海不足证者;⑤年龄40～85岁，男女不限，年龄大于80岁患者需预计存活1 a以上;⑥有脑卒中病史，脑卒中前无认识障碍;⑦影像学诊断有脑卒中病灶;⑧Hachinski缺血积分≥7分;⑨试验前2周内未接受同类药品治疗者;⑩知情同意，获得知情同意书过程应符合药品临床试验管理规范(GCP)规定。

1.3.2 排除病例标准

①哺乳或妊娠期的妇女;②过敏体质及对多种药物过敏者;③伴有严重的神经缺损患者，如各种失语、失认等;④合并心血管、肝、肾和造血系统等严重原发性疾病，ALT、AST超过正常值上限2倍者，肾功能检查BUN超过正常值上限1.5倍，Cr超过正常值范围者;⑤因长期嗜酒、吸毒、滥用精神性药物所致无法正确评价认知功能者;⑥病情危重，难以对新药的有效性和安全性做出确切评价者;⑦正在参加其他药物临床试验的患者。

1.4 试验用药及方法

试验药品为苁胶总苷胶囊，由杏辉天力(杭州)药业有限公司与北京大学合作研制而成的国家二类新药(国药准字Z20050216)，以传统中药管花肉苁蓉为原药材，每粒0.3 g。用法:0.6 g/次，3次/d，温开水送服，连续用药12周。对其他合并疾病在不影响试验药物疗效判定的前提下，可以对症用药。

1.5 观测指标及方法

①主要指标:试验前及用药12周后分别进行ADAS-Cog、MMSE、Blessed、ADL量表评价。认知功能采用 ADAS-Cog量表，简易精神状态检查表(MMSE)评价治疗前后的定向力、计算力和注意力、即刻记忆和延迟记忆、语言等变化，行为能力采用Blessed行为量表(BBS)评价患者治疗前后日常生活能力改变、习惯改变、人格、兴趣改变，日常生活能力量表(ADL)评价治疗前后的日常生活能力改变。②证候指标，评价治疗前后的中医证候积分改变。

1.6 疗效判定标准

参照《中药新药临床研究指导原则》［3］相关标准拟订。①认知功能疗效判定标准:以ADAS-Cog得分为主要参考指标，MMSE得分为次要指标，采用尼莫地平法计算公式:［(治疗后积分－治疗前积分)/治疗前积分］×100% ，以百分数表示。ADAS-Cog、MMSE得分评定标准:基本控制接近满分，显效≥20%，有效≥12%，无效＜12%，恶化≥－20%［6］。②日常生活能力及行为能力疗效判定标准(以ADL/BBS评分判定):基本控制≥85%，显效≥30%，有效≥10%，无效 ＜10%，恶化≥ －20%。③中医证候疗效判定标准。临床痊愈:症状、体征消失或基本消失，证候积分减少≥95%。显效:症状、体征明显改善，证候积分减少≥70%。好转:症状、体征均有好转，证候积分减少≥30%。无效:症状、体征无明显改善，甚或加重，证候积分减少＜30%。计算公式=［(治疗前症状积分－治疗后症状积分)/治疗前症状积分］×100%。

1.7 统计学方法

所有数据采用EPIDATA软件录入，采用SPSS 13.0进行统计分析。一般资料进行描述性分析，治疗前后比较采用配对t检验(符合正态分布)或两相关样本的Wilcoxon非参数检验(不符合正态分布)。以P＜0.05为差别有统计学意义。由于存在脱落病例，本研究采用PPA分析，即遵从研究方案受试者分析(per-protocol subject analysis，PPA):指符合纳入标准并完成治疗方案的病例集合，即符合试验方案、依从性好、未服用禁用药物、完成CRF规定填写内容的病例。

2 结果

2.1 临床疗效

治疗后3个月认知功能疗效(以ADAS-Cog得分为依据)判定，显效25例，有效4例，无效3例，恶化1例。日常生活能力(ADL)疗效判定，显效3例，有效12例，无效18例，恶化0例。日常行为能力(Blessed量表)疗效判定，基本控制 2例，显效14例，有效8例，无效8例，恶化1例。中医证候疗效判定，好转14例，无效19例。

2.2 治疗前后各检测项目得分比较

因治疗前后各项目得分大部分不符合正态分布及方差齐性，故采用非参数的Wilcoxon两相关样本检验，对治疗前后各项得分进行对比。治疗前后受试者的ADAS-Cog量表得分对比，差别有统计学意义(P＜0.01)，治疗后有明显改善，提示苁蓉总苷胶囊治疗髓海不足证的VaD具有较好的疗效。治疗前后的MMSE得分对比，差别无统计学意义(P＞0.05)，提示VaD患者痴呆程度未发生明显进展。治疗前后中医证候积分、ADL、Blessed得分都明显低于治疗前(P＜0.01)，提示苁蓉总苷胶囊可有效改善VaD患者的中医髓海不足症状，提高患者的认知能力，改善日常生活能力和行为。

表2 治疗前后各量表得分对比(P25，P50，P75)

2.3 治疗前后ADAS-Cog量表各条目得分对比

由表3可知，苁蓉总苷胶囊主要改善了患者的单词回忆任务、命名物体或手指、指令、意向性练习、单词辨认任务、回忆测验指令、口头语言能力、找词困难、口头语言理解能力、注意力等方面的得分，而对结构性练习、定向力等方面无明显改善。

表3 治疗前后ADAS-Cog量表各项目得分对比(P25，P50，P75)

2.4 治疗前后中医证候各条目积分对比

由表4结果可知，苁蓉总苷胶囊对患者髓海不足症的腰膝酸软、疲劳、头晕、耳鸣、夜尿异常等方面具有明显改善。

表4 治疗前后中医证候各条目积分对比(P25，P50，P75)

2.5 安全性评价

纳入研究的40例受试者中有9例发生不良事件，其中1例为严重不良事件(糖尿病复发入院)。6例因不良事件脱落(另有一受试者脱落原因是依从性差，不能按时服药)，主要不良事件为糖尿病足复发、一过性头晕、双下肢乏力、便秘、嗜睡、蛋白尿、泌尿系统感染、皮肤瘙痒等。根据《药物临床试验质量管理规范》(国家食品药品监督管理局令第3号，2003年6月)中不良事件的判定标准，其中4例(症状为一过性头晕、双下肢乏力、便秘、嗜睡、蛋白尿)为可能有关，其他5例判定为可能无关。

3 讨论

VaD属于中医学“呆病”的范畴，好发于中风病之后，与中风有共同的体质因素，二者发病机制密切相关。中医学认为其病位在脑，与心肝脾肾功能失调关系密切。《医林改错》谓:“高年无记性者，脑髓渐空。”明代金正希指出:“人之灵机记性，皆在于脑，小儿精少脑未满，老人精虚脑渐空，故记忆皆少。”《类证治裁》曰:“脑为元神之府，精髓之海，实记性之所凭也……老人健忘者，脑髓渐空也。”可见诸医家均认同本病病位在脑，脑髓的盈虚直接影响到神明之用。而肾藏精，精生髓，进而充养脑神，肾中精气是化生脑神的根本物质基础。肾中精气亏虚，则脑神之化源不足;脑的物质基础逐渐匮乏，脑神的功能自然也随之衰减，从而成为发生痴呆的内在因素。

本研究采用苁蓉总苷胶囊治疗血管性痴呆(髓海不足证)取得较好疗效，该药以传统中药管花肉苁蓉为原药材制成，该药始载于《神农本草经》，并将其列为上品。肉苁蓉性温、味甘咸，归肾、肠经，有补肾阳、益精血、润肠、通便之功效，为补肾壮阳、润肠通便之要药，主治阳痿、不孕、腰膝酸软、筋骨无力、肠燥便秘等，是临床常用中药之一［7］。现代药理学研究表明，肉苁蓉有增强免疫，补肾壮阳，增强机体抗衰老能力，保护肝脏，抗氧化等多种功效。肉苁蓉总苷从肉苁蓉中提取，在动物实验中肉苁蓉总苷对多种Alzheimer病鼠模型有提高学习能力的功效［8－9］。苁蓉总苷胶囊作为一种治疗髓海不足证的轻中度血管性痴呆的中成药，具有补肾益髓、健脑益智功效。本研究中通过受试者前后自身对照比较发现，苁蓉总苷胶囊可明显改善血管性痴呆患者的认知及生活功能，改善中医证候表现。

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