3-甲胺基-1-苯基丙醇的微波合成

吴海燕

（黑龙江省化工研究院，黑龙江 哈尔滨 150078）

3-甲胺基-1-苯基丙醇是盐酸氟西汀（fluoxetine hydrochlorid）的重要中间体，氟西汀的衍生物基本都是在此中间体基础上经过改性合成的。盐酸氟西汀商品名为“Prozac”，中文名为“百优解”，是由美国Lilly公司开发，1988年在美国上市的新型抗抑郁药，是一种重要的钠通道受体抑制剂（sodiumchannelblockers）和5-HT再摄取抑制剂，主要用于治疗精神疾病和代谢紊乱[1]。研究表明，R构型的氟西汀的主要功效是治疗抑郁症，而S构型能起到预防偏头痛的作用。盐酸氟西汀的药理作用在于选择性地抑制中枢神经系统突触前释放的5-羟色胺的再摄取，故又称为选择性5-羟色胺再摄取抑制剂。

我国的盐酸氟西汀生产工艺大多都有路线较长，原料难得，价格昂贵，反应条件苛刻，不便工业化批量生产等缺点。本文通过改进Mannich反应，经微波法合成，大大提高3-甲胺基-1-苯基丙酮的收率。通过还原反应得到3-甲胺基-1-苯基丙醇2。该路线简便，产率较高，并且清洁环保，合成路线如下。

1 实验部分

1.1 仪器与试剂

Avance-300MHz核磁共振谱仪（Bruker公司）；Avatar 370 FT-IR型红外光谱仪；X-6型显微熔点仪。

甲胺盐酸盐，多聚甲醛，苯乙酮，硼氢化钠，均为分析纯。

1.2 实验方法

1.2.1 3-甲胺基-1-苯基丙酮的微波合成 将多聚甲醛 3.0g（0.10mol），1D 浓 HCl，甲胺盐酸盐 4.9g（0.07mol），20mL乙醇加入100mL三颈瓶中，搅拌加热1h至溶液澄清，在30min内滴加苯乙酮7mL（0.06mol）完毕。将其放入微波反应器中，100W，80℃，密闭反应30min。冷却，静置析晶。滤除晶体，用无水乙醇洗涤滤饼。将母液蒸除溶剂乙醇，得到黄色粘稠液体，用少量水将其溶解，将溶液pH值调节至 8～9（20%NaOH），用乙酸乙酯（20mL×3）萃取，浓缩，正己烷重结晶，得到白色固体3-甲胺基-1-苯基丙酮7.1g，收率为72.2%。mp：143～145℃。

所合成的3-甲胺基-1-苯基丙酮经核磁氢谱和红外检测（图1、2），结果如下：

1HNMR（300MHz，CDCl3）：δ=7.26～7.96（m，5H，-C6H5），3.66～3.71（t，2H，-CH2NH），3.37～3.43（t，2H，-COCH2），2.75～2.78（s，3H，-NCH3）。

IR（KBr压片）：化合物在3472cm-1（m）有中等强度的吸收峰，是N-H的伸缩振动吸收峰（νN-H）；在2970、2739cm-1（s）处有强吸收峰，是-CH3的C-H伸缩振动吸收峰（νC-H），1450和1372 cm-1（m）处有中等强度吸收峰，是-CH3的C-H弯曲振动吸收峰（δC-H）；在1681cm-1（s）处有强吸收峰，是C=O的伸缩振动吸收峰（νC=O）；在750和686 cm-1（s）处有强吸收峰，是单取代苯的特征吸收峰。

图2 3-甲胺基-1-苯基丙酮的红外谱图Fig.2 IR spectrum of 3-methylamino-1-phenyl acetone

1.2.2 3-甲胺基-1-苯基丙醇的合成 将20mL甲醇，3.0g 3-甲胺基-1-苯基丙酮（0.018mol）加入向50mL三颈瓶中，用20%的NaOH溶液调节pH值至10。在3mL甲醇与3mL 40%的NaOH溶液中溶解 NaBH40.7g（0.018mol），在冰浴条件下滴加到反应瓶中，约15min滴加完毕，反应10h，旋转蒸发仪蒸除甲醇，只剩下水溶液，用乙酸乙酯（20mL×3）萃取，无水Na2SO4干燥，过滤。减压将溶剂蒸除，环己烷重结晶，得到白色晶体3-甲胺基-1-苯基丙醇2.6g，收率为87.5%。mp：59～61℃（文献62～63℃）。

所合成的3-甲胺基-1-1苯基丙醇经核磁氢谱和红外检测（图3、4），结果如下：

IR（KBr压片）：化合物在3400cm-1（m）有中等强度的吸收峰，是N-H的伸缩振动吸收峰（νN-H）；在3282cm-1（m）处有强吸收峰，是O-H的伸缩振动吸收峰（νO-H）；在3027和2927cm-1（s）处有强吸收峰，是-CH3的C-H伸缩振动吸收峰（νC-H），1451和1439cm-1（m）处有中等强度吸收峰，是-CH3的C-H弯曲振动吸收峰（δC-H）；在752和700cm-1（s）处有强吸收峰，是单取代苯的特征吸收峰。

图3 3-甲胺基-1-苯基丙醇的核磁氢谱图Fig.3 1H NMR spectrum of 3-methylamino-1-phenylpropanol

图4 3-甲胺基-1-苯基丙醇的红外谱图Fig.4 IR spectrum of 3-methylamino-1-phenylpropanol

2 结论

3-甲胺基-1-苯基丙酮微波合成的投料顺序对产品的收率影响很大，经过将产品投料顺序的改变得到的结果发现，将甲胺盐酸盐、多聚甲醛、浓HCl，搅拌加热澄清后，滴加苯乙酮，得到的收率最高。微波反应的最佳反应条件为：物料配比n（苯乙酮）∶n（多聚甲醛）∶n（甲胺盐酸盐）=6∶10∶7，100W，80℃，密闭反应30min，产率为72.2%。

3-甲胺基-1-苯基丙醇的合成中，将NaBH4用NaOH和甲醇溶液溶解后，通过缓慢滴加来控制反应速度；由于反应属于放热反应，所以需要在冰浴条件下投料，才能减少副反应对实验结果的影响。

物料配比 n（3-甲胺基-1-苯基丙酮）∶n（NaBH4）=1∶1,产率为87.5%。

［1］Murray C J L，Lopez A D.Evidence-based Health Policy-lessons from the Global Burden of Disease Study［J］.Science，1996，274：740-743.

［2］Kessler R C，Miekelson K D，et al.The Effects of Chronic Medical Conditions on Work Loss and Work Cutback［J］.Journal of Occupational and Environmental Medicine，2001，43（3）：218-225.

［3］祈雪丹，屠数滋，王秋娟.治疗抑郁症药物的研究进展［J］.中国新药杂志，2003，12（10）：810-816.

［4］张建忠.国外抗抑郁药的进展及其国产化现状［J］.上海医药，2003，24（6）：270-273.