尿微量白蛋白与缺血性脑卒中及其危险因素的相关性研究

刘庆萍，吴岩峰

尿微量白蛋白 （microalbuminuria，MAU）通常定义为24 h尿白蛋白排泄量在30 mg～300 mg或随机晨尿尿白蛋白肌酐比值［1］。MAU不仅是反映早期肾小球损伤的一个非常灵敏的指标，而且是血管内皮功能障碍的独立标志物［2］。近年的研究资料显示，MAU是心血管疾病发病率及死亡率的独立预测因子［3，4］，可以预测动脉粥样硬化相关的心血管事件，包括卒中的发生发展［5］。目前国内关于尿微量白蛋白同糖尿病、高血压、冠心病研究较多，但在脑卒中群体中的研究较少，且病理、生理机制尚不明确。本研究通过检测缺血性脑卒中（cerebral ische－mic，CI）病人的尿微量白蛋白水平，进一步探讨两者的相互关系以及与传统脑血管疾病危险因素的相关性。

1 资料与方法

1.1 一般资料 选择2011年9月—2012年3月我院神经内科收治的脑梗死病人109例，其中男59例，女50例，年龄45岁～84岁（65.88岁±6.07岁）。所有病例均符合1995年全国第四届脑血管病学术会议制定的诊断标准，并经过头部CT和（或）磁共振成像（MRI）证实。根据MAU水平分为两组，其中对照组（MAU＜30 mg/L）72例，MAU 组（30 mg/L＜MAU＜300 mg/L）37例。排除标准：严重肝肾功能不全、泌尿系感染或其他部位感染等严重应激情况、恶性肿瘤、血管炎、尿常规提示尿蛋白阳性者、其他原因的脑栓塞，合并脑出血者，急性心肌梗死、24h内剧烈运动，应用肾毒性药物者。纳入的脑血管病的危险因素包括：吸烟、高血压、糖尿病、房颤、脑卒中病史、冠心病、颈动脉粥样硬化性改变等。

1.2 方法

1.2.1 实验室检查 两组病人均检测收缩压（SBP）、舒张压（DBP）、空腹血糖（FBS）及餐后2h血糖（PBS）。空腹抽取肘静脉血检测总胆固醇（TC）、三酰甘油 （TG）、高密度脂蛋白胆固醇（HDL－C）、低密度脂蛋白胆固醇（LDL－C）。

1.2.2 尿微量白蛋白测定 所有研究对象尿检前1d不进食高蛋白饮食，不做重体力劳动及剧烈活动、清晨第一次清洁中段尿5mL送检，应用免疫比浊法测定尿微量白蛋白水平，严格按操作程序试验。尿中白蛋白＞300mg/L为大量蛋白尿，30 mg/L～300mg/L为微量白蛋白尿，＜30mg/L为正常。

1.2.3 颈动脉检测 应用IU22彩色多普勒超声仪（荷兰Philips公司）测量颈动脉内膜－中层厚度（IMT），探头频率为5MHz～12MHz，由专人操作。将IMT＞1.3mm或局限性回声结构突出管腔（回声可不均匀或伴声影）高度超过周围IMT的50%定义为斑块。根据斑块的回声强度分为3种类型。硬斑：表现为强回声伴有声影，与周围外膜组织中的纤维回声相似或更强；软斑：斑块明显突入管腔内，表现为不同强度的混合性回声，较周围外膜组织中的纤维回声低，表面有连续的回声轮廓及光滑的纤维帽；混合斑：斑块表面不平，具有软斑和硬斑的2种回声特征。

1.2.4 统计学处理 采用SPSS13.0统计软件进行分析。计量资料用均数±标准差（±s）表示。计数资料用百分数表示，采用卡方检验。回归分析采用Logistic回归分析。所有的统计检验均采用双侧检验，P＜0.05为差异有统计学意义。

2 结 果

2.1 两组临床资料比较 MAU组与对照组相比，在糖尿病史与颈动脉斑块差异有统计学意义（P＜0.05），而在性别、年龄、房颤、高血压、冠心病、卒中、吸烟、饮酒等病史方面差异无统计学意义（P＞0.05）。详见表1。

表1 两组临床资料比较

2.2 两组实验室结果比较 MAU组SBP、DBP、FBS、PBS明显高于对照组，差异有统计学意义（P＜0.01）。而在血脂方面差异无统计学意义（P＞0.05）。详见表2。

表2 两组脑梗死病人临床及实验室检查结果比较（ ±s）

表2 两组脑梗死病人临床及实验室检查结果比较（ ±s）

组别 n GCS评分分SBP mmHg DBP mmHg TC mmol/L TG mmol/L HDL－C mmol/L LDL－C mmol/L FBS mmol/L PBS mmol/L对照组 72 12.0±3.5136.71±22.3882.01±11.244.09±0.921.33±0.731.13±0.302.50±1.335.62±1.997.78±3.54 MAU 组 37 11.5±4.3151.08±24.1389.32±13.444.37±1.031.53±0.941.09±0.352.60±0.877.34±3.359.56±4.99统计值 0.465 －3.09 －3.09 －1.44 －1.22 0.58 －0.42 －3.34 －2.15 P 0.643 0.003 0.003 0.15 0.23 0.57 0.67 0.001 0.03

2.3 缺血性脑卒中尿微量白蛋白的相关危险因素Logistic分析 以尿微量白蛋白是否阳性为因变量，对缺血性脑卒中危险因素进行Logistic回归分析，结果表明糖尿病、颈动脉斑块形成、SBP、DBP、FBS、PBS是发生MA的独立危险因素。详见表3。3 讨 论

表3 缺血性脑卒中尿微量白蛋白的相关危险因素Logistic分析

缺血性卒中是世界范围内致残率、致死率最高的疾病之一，严重威胁着人类的健康［6］。及时对病人进行危险因素的分层及评估，加强卒中的一、二级预防，是降低发病率及死亡率的最有效方法。近年来，随着对脑血管病研究的深入，逐渐认识到除年龄、性别、吸烟、高血压、糖尿病、血脂异常、房颤等传统的脑卒中危险因素以外，还存在尚不被人了解的新的影响因素，尿微量白蛋白即是目前备受关注的一项指标［7］。目前流行病学的资料显示，尿微量白蛋白在脑卒中人群中的发病率在12%～40%［8，9］，这种差异可能同研究对象的选择，微量白蛋白尿的界定，脑卒中的亚型等因素有关。本研究中109例缺血性脑卒中病人中尿微量白蛋白阳性者39例，发病率为33.9%，同流行病学资料相一致。提示尿微量白蛋白在缺血性卒中病人中的普遍性。

正常情况下，绝大部分蛋白不能通过滤过膜，尿中出现微量白蛋白是肾小球内压力增加，肾血管内皮受损，毛细血管壁通透性增加所致，是反映肾血管和肾微血管病变的敏感指标［10］。近年来多项研究显示尿微量白蛋白同多种心脑血管病的危险因素相关，如逐渐增长的年龄、男性、糖尿病、高血压、CRP、高纤维蛋白水平等，是动脉硬化的早期表现［2］。本研究结果显示，MAU组病人糖尿病、颈部动脉粥样硬化性斑块的比例明显高于对照组，差异有统计学意义（P＜0.05）。实验室检查结果 MA组SBP、DBP、FBS等水平明显高于对照组（P＜0.01）。对缺血性脑卒中危险因素进行Logistic回归分析，结果表明糖尿病、颈动脉斑块形成、SBP、DBP、FBS、PBS是发生 MAU的独立危险因素。尤其空腹血糖、收缩压及舒张压等因素同MA明显相关（P＜0.05）。这同Nidhinandana等［11］的研究结果一致，认为高血压、糖尿病是导致缺血性卒中合并尿微量白蛋白的最主要危险因素。本研究中MAU组在卒中病史、冠心病、高血脂等方面的比例较对照组均有所增高，但差异无统计学意义，原因可能同大部分有卒中病史、冠心病病史或高血脂病史的病人已服用抗血小板药物及降脂药物有关。本研究在年龄、性别、吸烟、饮酒史及纤维蛋白原水平等方面均未发现有明显差异。Cao等［12］在一项大样本横断面研究中发现，在没有高血压、糖尿病的受试者中，MAU同临床心血管疾病独立相关。Meng等［13］针对微量白蛋白尿同卒中风险的关系进行了Meta分析，共纳入12项研究，约48596例病人，结果显示，在调整了已知心脑血管危险因素的条件下，尿微量白蛋白同卒中风险密切、独立相关。该研究还发现尿白蛋白排泄量同卒中的风险呈正相关。Cho等［14］研究还发现，在缺血性脑卒中急性期，MAU阳性病人较MAU正常者的临床预后及脑出血转化的风险增高。这些研究结果均提示尿微量白蛋白可能是心、脑血管病的独立危险因素或预测因子。

尿微量白蛋白引起心、脑血管病的具体病生理机制尚不明确。既往认为可能是在糖尿病和高血压的长期影响下，肾血管床和脑血管床均发生了形态及功能的变化，导致MAU的高发生率。目前普遍认为与尿微量白蛋白导致全身血管内皮功能紊乱有关。那些尿白蛋白排泄率增高的病人其自身肾小球基底膜孔径改变，负电荷屏障功能破坏，肾小球毛细血管通透性增加，更多的白蛋白漏出，导致全身毛细血管通透性增加，炎症反应、氧化应激等血管内皮功能紊乱，全身血流动力学改变及平衡紊乱，最终导致有症状的动脉粥样硬化性疾病的发生［15］。尽管确切的机制不完全清楚，但已有研究显示，利用血管转化酶抑制剂降低2型糖尿病病人中尿微量白蛋白的排泄率，有利于减少心脑血管并发症的发生，提示在无临床症状，具有心脑血管危险因素的人群中开展MAU筛查及早期治疗，预防靶器官的损害具有重要的临床意义［16］。

总之，缺血性脑卒中病人MAU阳性者更多合并有高血压、糖尿病、颈部血管粥样斑块，是脑卒中复发的高危人群。MAU临床检测方法简便，花费低，不仅可以作为临床缺血性卒中危险因素的筛查指标，而且可能是将来潜在的治疗靶点。本研究的样本量较少，今后更多的研究应重点观察MAU作为治疗靶点在具有卒中风险人群的作用。

［1］Donnelly R，Yeung JM，Manning G.Microalbuminuria：A common，independent cardiovascular risk factor，especially but not exclusively in type 2 diabetes［J］.Hypertens Suppl，2003，21：S7－S12.

［2］Ovbiagele B.Microalbuminuria：Risk factor and potential therapeutic target for stroke［J］.Neurol Sci，2008，271：21－28.

［3］Klausen K，Borch－Johnsen K，Feldt－Rasmussen B，etal.Very low levels of microalbuminuria are associated with increased risk of coronary heart disease and death independently of renal function，hypertension，and diabetes［J］.Circulation，2004，110：32－35.

［4］Arnlov J，Evans JC，Meigs JB，etal.Low－grade albumin－uria and incidence of cardiovascular disease events in nonhypertensive and nondiabetic individuals：The Framingham Heart Study［J］.Circulation，2005，112：969－975.

［5］Gerstein HC，Mann JF，Yi Q，etal.Albuminuria and risk of cardiovascular events，death，and heart failure in diabetic and nondiabetic individuals［J］.JAMA，2001，286（4）：421－426.

［6］Liu M，Wu B，Wang WZ，etal.Stroke in China：Eplidemiology，prevention，and management strategies［J］.Lancet Neurol，2007，6：456－464.

［7］Ovbiagele B.Optimizing vascular risk reduction in the stroke patient with atherothrombotic disease［J］.Med Princ Pract，2010，19：1－12.

［8］Yuyun MF，Khaw KT，Luben R，etal.Microalbuminuria and stroke in a British population：The European Prospective Investigation into Cancer in Norfolk（EPIC－Norfolk）population study［J］.Intern Med，2004，255：247－256.

［9］Gillett M，Davis WA，Jackson D，etal.Prospective evaluation of carotid bruit as a predictor of first stroke in type 2 diabetes：The Fremantle Diabetes Study［J］.Stroke，2003，34：2145－2151.

［10］Stehouwer CD，Smalders YM.Microalbuminuria and risk for cardiovascular disease：Analysis of potential mechanisms［J］.Am Soc Nephrol，2006，17：2106－2111.

［11］Nidhinandana S，Chaisinanunkul N.The association between risk factors for ischemic stroke and microalbuminuria［J］.Med Assoc Thai，2010，93（Suppl 6）：S55－S59.

［12］Cao JJ，Barzilay JI，Peterson D，etal.The association of microalbuminuria with clinical cardiovascular disease and subclinical atherosclerosis in the elderly：The Cardiovascular Health Study［J］.Atherosclerosis，2006，187（2）：372－377.

［13］Meng L，Jeffrey S，Kuo－Hsuan C，etal.Impact of microalbuminuria on incident stroke：Meta－Analysis［J］.Stroke，2010，41：2625－2631.

［14］Cho BH，Kim JT，Chang J，etal.Early clinical implications of microalbuminuria in patients with acute ischaemic stroke［J］.Postgrad Med J，2012，88（1045）：632－638.

［15］Jensen JS.Microalbuminaria and the risk of atherosclerosis.Clinical epidemiological and physiological investigations［J］.Dan Med Bull，2000，47：63－78.

［16］Palmer AJ，Valentine WJ，Chen R，etal.A health economic analysis of screening and optimaltreatment of nephropathy in patients with type 2 diabetes and hyper－tension in the USA［J］.Nephrol Dial Transplant，2008，23：1216－1223.