4-碘乙酰苯胺的合成研究

董玉环，王光荣，周长山

（唐山师范学院 化学系，河北 唐山 063000）

4-碘乙酰苯胺的合成研究

董玉环，王光荣，周长山

（唐山师范学院 化学系，河北 唐山 063000）

以苯胺为起始原料，用冰醋酸将其乙酰化后，碘化钾为碘化剂，以温和的氧化剂双氧水作为碘化反应的活化剂，以CH3OH-H2O溶液为溶剂，在一定的反应条件下合成了4-碘乙酰苯胺，最佳反应条件为：H2O-CH3OH体积比为3:1，氧化剂用量与原料用量摩尔比为2:1，反应时间为6 h，反应温度75 ℃，4-碘乙酰苯胺的最高产率可达到86.7%。该方法反应步骤少，条件温和，选择性较好，产率高且绿色环保。

苯胺；乙酰苯胺；碘化反应；直接氧化法；绿色环保

碘代芳烃是合成具有药物活性和生物活性化合物的重要中间体[1-4]。碘代芳烃的合成路线可分为两类：第一类是间接碘化，如用Sandmeyer反应由苯酚制备对碘苯酚，合成过程较繁杂，一般产率不高于70%。第二类是直接碘化，即将单质碘或含碘化合物在一定条件下与芳香化合物反应而直接碘化，其特点是反应步骤少、条件温和、选择性较好、产率高[5-8]。若用碘直接与芳烃进行亲电取代反应较困难，当有氧化剂存在时，碘生成碘正离子或生成一个有正性极化的碘络合物，在这样的活性大的亲电体进攻下，碘化反应能顺利进行[9]。常用的方法有一氯化碘碘化法、氧化碘化法等。一氯化碘碘化反应步骤简单，产率较高，但一氯化碘具强腐蚀性和易分解，不便于使用和储存；而双氧水氧化碘化法使用廉价易得的原料和活化剂，产率也较高，而且双氧水氧化后的产物为水，故此方法绿色环保且可行性强[10]。本实验是以CH3OH-H2O溶液为溶剂，以碘化钾和苯胺为原料，先对苯胺进行乙酰化再以温和的氧化剂过氧化氢作为碘化反应的活化剂合成4-碘乙酰苯胺。

1 实验部分

1.1 反应原理

1.2 4-碘乙酰苯胺的合成

1.2.1 乙酰苯胺的合成

在50 mL圆底烧瓶中，加入0.11 mol新蒸的苯胺，0.26 mol冰醋酸及少许锌粉，装上刺形分馏柱。将圆底烧瓶用小火加热，维持温度在100-110 ℃之间反应约1.5 h，在搅拌下趁热将反应物倒入200 mL冰水中，冷却后吸滤析出的固体，用冰水洗涤。粗产物用水重结晶，产物熔点113-114 ℃。

1.2.2 4-碘乙酰苯胺的合成

在机械搅拌和回流冷凝器中加入40 mL溶剂（水/甲醇=3/1），缓慢加入浓硫酸2.5 g，然后加入KI（0.025 mol）和乙酰苯胺（0.025 mol），最后在冰水浴中滴加过氧化氢（0.05 mol），滴加过程中温度维持在10 ℃左右，当过氧化氢（30%）滴加完毕后开始升温，搅拌下（75 ℃）反应6 h后停止加热，待反应液冷却倒出，向反应液中加入0.1 mol/L的硫代硫酸钠溶液，除去碘分子，直至反应液不再使KI变色为止，过滤，得粗品。用丙酮重结晶。

2 结果与讨论

2.1 乙酰苯胺的合成

以苯胺和乙酸为原料制备乙酰苯胺，研究了物料配比、温度对乙酰苯胺产率的影响，实验发现：

当苯胺为0.11 mol，乙酸为0.26 mol，反应温度在100 ℃-110 ℃时，乙酰苯胺的产率可达到70.6%。

2.2 4-碘乙酰苯胺的合成反应的讨论

2.2.1 酸度对4-碘乙酰苯胺产率的影响

在酸性条件下，用温和的氧化剂过氧化氢作为碘化反应活化剂，活化KI生成碘正离子后，在乙酰苯胺的苯环上发生亲电取代反应，从而得到4-碘乙酰苯胺，在反应中酸度的控制非常重要。文献[10]是用10 g浓硫酸溶于200 mL溶剂中，我们在实验中发现，酸液浓度偏低，氧化效果不太好，导致产率降低，适当增加酸度后产率提高，用2.5 g浓硫酸溶于40 mL溶剂中，4-碘乙酰苯胺的产率达86.7%。

2.2.2 氧化剂用量对4-碘乙酰苯胺产率的影响

固定乙酰苯胺的用量为0.025 mol，碘化钾的用量为0.025 mol，加入浓硫酸的用量2.5 g，溶剂水/甲醇体积比为3:1，反应时间6 h，反应温度85 ℃，改变过氧化氢的用量，考查不同氧化剂用量对产物产率的影响，结果见表1。

通过表1可得出如下结论：当n(乙酰苯胺):n(过氧化氢)=1:2时，4-碘乙酰苯胺的产率最高，达到85.8%。乙酰苯胺与过氧化氢摩尔比无论是低于1:2还是高于1:2均会造成4-碘乙酰苯胺产率的降低。可能性原因是：

a）由于本论文采用的是直接氧化碘化法，直接加入的是碘化钾，加入的氧化剂过氧化氢使碘分子或碘负离子不断转变成高亲电性的碘正离子，碘正离子在乙酰苯胺的苯环上发生亲电取代反应得到目标碘化产物，所以氧化剂的用量直接影响着4-碘乙酰苯胺的产率。

b）化剂过氧化氢的用量增加导致，碘负离子除了被氧化成一价的碘正离子外，还有可能被氧化成其他价态，致使4-碘乙酰苯胺产率降低；相反，氧化剂过氧化氢用量减少也会造成碘负离子不能充分被氧化，同样也造成了4-碘乙酰苯胺产率下降。

2.2.3 反应温度对4-碘乙酰苯胺产率的影响

按已选的n(乙酰苯胺):n(过氧化氢)=1:2，其他条件同上，考查不同反应温度对产品产率的影响，结果见表2。

由表2不难看出：随着反应温度的升高，4-碘乙酰苯胺的产率会逐渐升高，当反应温度达到75 ℃时，4-碘乙酰苯胺的产率也随之达到最高值86.7%，随后，即使反应温度继续升高，4-碘乙酰苯胺的产率也会下降。实验过程中也发现：当反应温度95 ℃时，副产物增多，这也就造成了4-碘乙酰苯胺产率的下降。而反应温度低于75 ℃时由于反应物不能充分反应，导致4-碘乙酰苯胺的产率较低。由以上讨论，反应温度为75 ℃为宜。

2.2.4 反应时间对4-碘乙酰苯胺产率的影响

其他反应条件同上，反应温度75 ℃，考查不同反应时间对产品产率的影响，结果见表3。

由表3可以得出如下结论：过氧化氢氧化剂合成4-碘乙酰苯胺的最佳反应时间为6 h，此时4-碘乙酰苯胺的产率达到最大值86.7%，但是当反应时间低于或者高于6 h时，4-碘乙酰苯胺的产率均会降低。这可能是由于：反应时间太短造成反应不够充分，反应时间太长有较多副产物的生成，总的结果都会造成目标产物的产率降低。鉴于以上讨论，选择反应时间为6 h为宜。

2.2.5 溶剂配比对4-碘乙酰苯胺产率的影响

在已确定的适宜酸度、氧化剂用量、反应时间和反应温度条件下，并且确定溶剂总体积为40 mL，考查溶剂中V(水)/V(甲醇)对产品产率的影响，结果见表4。

由表4可以看到：随着水与甲醇的配比的不同，4-碘乙酰苯胺的产率是也随之变化，当V(水)/V(甲醇)为3:1时，4-碘乙酰苯胺的产率达到最大值86.7%，但是随着含水量的减少，4-碘乙酰苯胺的产率逐渐减小，这可能是由于碘化钾在水中溶解度较大且浓硫酸在水溶液中有更好的溶解效果的原因。

由以上讨论可知，4-碘乙酰苯胺的最高合成产率为86.7%时，其最佳反应条件为：V(浓硫酸)/V(溶剂)为1.36 mL/40 mL、氧化剂用量n(乙酰苯胺):n(过氧化氢)为1:2、反应温度为75 ℃、反应时间6 h、溶剂配比（V水/V甲醇) 为3:1。

3 产品检测

产品为结晶，棕黄色，熔点为183 ℃，与文献报道基本一致（文献值为184 ℃）。表明产物与目标产物一致。

产品的IR结构分析：用KBr压片制样，在TENSOR37红外光谱仪上进行测定，得红外光谱（图1），其主要特征峰为：3 304 cm-1（酰胺中N-H的伸缩振动频率）；3 112 cm-1左右（苯环上C-H的伸缩振动频率）；1 668 cm-1（酰胺中C=O伸缩振动）；1 584 cm-1、1 534 cm-1、1 485 cm-1、1 437 cm-1（苯环碳骨架的伸缩振动）；1 389 cm-1(CH3中C-H的弯曲振动吸收）；822 cm-1（苯环对位二取代）；499 cm-1（C-I伸缩振动频率）分析结果表明，该产品为4-碘乙酰苯胺。

4 结论

4-碘乙酰苯胺的最佳合成条件为：V(浓硫酸)/V(溶剂) 为1.36 mL/40 mL、氧化剂用量n(乙酰苯胺):n(过氧化氢) 为1:2、反应温度为75 ℃、反应时间6 h、溶剂配比（V 水/V甲醇)为3:1，此时4-碘乙酰苯胺的最高产率为86.7%。

[1] Amegadzie A K, Beckj P, Gardinier K M, et al.. Preparation of thiazolopyridinones as MCH receptor antagonists for treating and preventing symptoms associated with obesity and related diseases[P]. WO, 2006066174, 2006-06-06.

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[4] 许丹红,孙楠,胡宝祥,等.碘代芳烃的合成研究[J].浙江工业大学学报,2008,36(1):20-21.

[5] 陈红艳,吴兆民.一氯化碘乙酸溶液对芳香化合物碘化的研究[J].山西师大学报,2003,17(3):43.

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[9] 王华.去活化芳香化合物的电解-碘化反应初探[J].惠阳师专学报,1988,(1):56-57.

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[11] 徐家宁,张锁秦,张寒琦.有机化学实验[M].高等教育出版社,2006:146-147.

（责任编辑、校对：琚行松）

Study on the Synthesis of 4-Iodine Acetanilide

DONG Yu-huan, WANG Guang-rong, ZHOU Chang-shan

(Department of Chemistry, Tangshan Teachers College, Tangshan 063000, China)

Firstly, aniline is acetylated with acetic acid, then the mild oxidant hydrogen peroxide is used as an activator of iodide reaction and the potassium iodide is used as iodine agent in the mixture of water and methanol. Under certain conditions, we get 4 - iodine Acetanilide. The optimum reaction conditions are determined as follows: volume ratio of alcohol to water being 1:3, the ration of oxidant to raw materials being 2:1, reaction time being 6 h, the reaction temperature being 75 ℃, under these conditions the maximum yield is 86.7%. This method has some advantages. Less reaction steps are needed. The reaction is under mild conditions with good selectivity and high yield, moreover, it is environmental friendly.

aniline; acetanilide; iodination; direct oxidation; environmental friendly

O625.63

A

1009-9115(2012)02-0016-03

唐山师范学院教育科研基金项目（2011001006）

2012-02-17

董玉环（1957-），女，河北乐亭人，教授，研究方向为有机合成。