国内盐酸二甲双胍缓释制剂的研究进展

侯 婷

(协和干细胞基因工程有限公司，天津 300384)

盐酸二甲双胍(metformin hydrochloride，MH)是双胍类口服降血糖药，其主要通过抑制肝糖异生，减少肝糖输出机制，而降低空腹血糖，同时调节胰岛素受体和受体后作用，提高肝脏以及骨骼肌和脂肪组织胰岛素的敏感性，加强葡萄糖的利用，改善胰岛素抵抗，从而能有效地抑制高血糖却不增加体重和胰岛素分泌量，是盐酸二甲双胍区别于其他降糖药物的显著特点。因其不良反应较小，广泛应用于非胰岛素依赖型糖尿病的治疗。盐酸二甲双胍为极易水溶性药物，其口服吸收部位主要局限在小肠，在服用6h后胃肠道吸收完全，但生物利用度较低(50%～60%)[1]，半衰期短且波动较大(0.9～2.6 h)。因此二甲双胍临床上需要大剂量多次用药才能维持有效血药浓度，其普通制剂治疗量通常日服2次或3次,每次500 mg[2]，患者顺应性差，服药后主要副作用为恶心、呕吐、厌食和口中金属异味、口臭等不良胃肠道反应，过量后容易引起乳酸中毒[3]。但因其确切的临床疗效和降糖作用稳定、毒副作用小、使用安全、价格适中等优点，使得盐酸二甲双胍在临床上仍获得极为广泛的使用。

将盐酸二甲双胍制成缓释剂型后，可有效延长药效维持时间，提高疗效，降低盐酸二甲双胍的毒副作用[4]。目前，盐酸二甲双胍缓释剂已占据美国治疗糖尿病药物市场的28%。国内虽已有多家药厂生产盐酸二甲双胍缓释制剂，但随着制剂技术的不断提高，盐酸二甲双胍缓释制剂仍在不断的开发研究当中。现将国内盐酸二甲双胍缓释制剂的研究进展综述如下。

1 缓释片

1.1骨架缓释片 陈卫等[5]以盐酸二甲双胍为模型药物，采用骨架缓释技术，以羟丙甲基纤维素及乙基纤维素为缓释骨架材料，通过调整缓释材料配比，制备相对刚性骨架缓释片。实验证明，单一使用羟丙甲基纤维素-乳糖亲水凝胶骨架缓释系统，不能很好的控制药物释放，而加入乙基纤维素，则可有效增加骨架刚性，减缓药物释放，使盐酸二甲双胍更安全平稳释放。

王利胜等[6]采用亲水性高分子材料羟丙基甲基纤维素为骨架，制备盐酸二甲双胍缓释片，通过正交试验法优选制剂工艺。采用亲水性高分子材料HPMC为骨架，以10%PVP乙醇液为黏合剂，湿法制粒压制成盐酸二甲双胍缓释片，同时考查了药物体外释药特性。研究结果表明，本品采用亲水性高分子羟丙基甲基纤维素作骨架材料，遇水水化形成凝胶，由于表面药物溶解较快，当凝胶层增厚后，药物则释放延缓，故药物释放呈现先快后慢的趋势。服药后可迅速达到治疗浓度，故不用增加速释部分，缓释的药物用于维持治疗浓度，对临床治疗十分有利。

谈颖等[7]以羟丙基甲基纤维素HPMC K100M和卡波姆Carbopol 71GNF在盐酸二甲双胍缓释片处方中的用量为考查因素，不同时间点累积释放度为考查指标，应用星点设计-效应面法进行实验设计[8]，对盐酸二甲双胍缓释片的处方优化进行了考查。优化处方中HPMC K100M和Carbopol 71GNF的用量分别为片重的8%～15%和10%～13%。最佳处方在各时间点的累积释放度的实测值与预测值的偏差均在6%以内。自研片和国外进口片在pH为4.5、6.8和水中的累积释放度相似性因子f2分别为76.60、75.58和72.38。因此通过星点设计-效应面法建立的模型可以用于盐酸二甲双胍缓释片处方的优化。

1.2膜控释盐酸二甲双胍缓释片 李丽杰等[9]将盐酸二甲双胍和磷酸氢钙混合制成素片，称取增塑剂PEG6000加入乙醇中，溶解后加入一定量的包衣材料Eudragit RS PO、Eudragit RL PO、抗粘剂微粉硅胶和硬脂酸镁，搅拌均匀后得到混悬型包衣液，以释放度作为判断原则，采用薄膜包衣技术，对素片进行包衣。通过正交试验确定最佳工艺和处方，制得盐酸二甲双胍缓释片。实验结果表明，最佳的制备工艺条件为转量45 r/min，流量1.5 ml/min，温度35℃，压力0.5 MPa。

1.3压制包衣法制备二甲双胍脉冲缓释片 王玉等[10]以羟丙基甲基纤维素(HPMC)为包衣材料，采用压制包衣法制备二甲双胍脉冲片。以15%可压性淀粉作黏合剂制软材，制得二甲双胍湿粒，加入1%硬脂酸镁压片制得片芯。取羟丙基甲基纤维素适量，以 6%乙基纤维素乙醇液为黏合剂制软材制粒干燥，再加入1%硬脂酸镁均匀混合，制成包衣材料，压制包衣法压片即得脉冲缓释片。当上下层填料比例为2∶1 时释放度符合要求，具有很好的缓释效果，片剂迟滞时间为 5h。

1.4盐酸二甲双胍胃漂浮缓释片 胃漂浮缓释制剂属于口服定位释药系统，具有吸收部位停留时间长，恒定速率释药等特点，是目前国内外缓控释剂型的研究热点[11]。盐酸二甲双胍胃漂浮缓释剂型通过调整给药部位、释药速度和减少给药次数，避免了血药浓度的剧烈波动，提高了患者的依从性。黄东坡等[12]采用湿法制粒压片制备了盐酸二甲双胍胃漂浮缓释片。该片剂具有良好的漂浮特性, 8 h后药物释放87%,释放时间显著延长。在不同pH值的释放介质中，该片剂均具有良好的释药特性,并无显著差异。药物通过扩散和凝胶骨架溶蚀协同作用释放,释药动力学较好地符合Higuchi关系。夏清荣等[13]采用干法直接压片法，以羟丙基甲基纤维素为主要骨架材料，以十八醇和碳酸氢钠作助漂剂制备盐酸二甲双胍胃漂浮缓释片。结果表明，该片剂具有良好的漂浮特性，药物释放时间可达6 h以上。最优处方是每片含盐酸二甲双孤60 mg，HPMC 108 mg，十八醇10 mg，NaHCO35.2 mg，乙基纤维素14 mg，聚乙二醇(PEG 6000)0.1 mg。

2 缓释微丸

2.1离心造粒法制盐酸二甲双胍缓释微丸 秦超等[14]通过离心造粒法制得盐酸二甲双胍缓释微丸，以乙基纤维素水分散体和丙烯酸树脂水分散体( Eudragit NE30D，RS30D) 作为膜控释包衣材料，制备缓释微丸，实验结果表明，离心造粒制得微丸圆整度好，有一定强度，适合包衣，包衣增重11%时所得的缓释微丸在12 h内具有明显的缓释效果，不受释放介质的影响，为零级释放，且12 h 释放可以达到 85%以上。并且盐酸二甲双胍缓释微丸是非 pH 依赖的，释放机制主要是通过无孔膜扩散作用，微丸缓释效果明显。

王晓丽等[15]用离心造粒粉末层积法制备盐酸二甲双胍微丸，以盐酸二甲双胍、乳糖、微晶纤维素为100∶5∶3的比例，采用多功能微丸包衣造粒机制备盐酸二甲双胍微丸，所制备的微丸圆整度好，粒径均匀，经溶出度检测，含药微丸20 min的释放度均超过>75%，释放完全，含药丸芯基本无骨架结构，为进一步制备盐酸二甲双胍膜控缓释微丸奠定基础。

2.2流化床技术制备盐酸二甲双胍缓释微丸 高春生等[16]采用流化床底喷包衣设备，首先制备并优化盐酸二甲双胍的载药微丸，然后通过实验考查表明，当Eudragit L100-55包衣增重在25%以上时，以水分散体为包衣溶媒并增加隔离层的工艺方法，能使盐酸二甲双胍载药微丸具有较为理想的肠溶特征。胡盛松等[17]采用目前应用广泛的挤出-滚圆方法制备盐酸二甲双胍肠溶微丸，选用Eudragit L30D-55进行流化床包衣。结果表明，制得的肠溶微丸在胃中不被破坏，而在肠中能迅速释放。

综上所述，盐酸二甲双胍缓释制剂能降低盐酸二甲双胍的毒副作用，减少药物在体内的积蓄，方便患者服用，减少服药次数，从而降低了治疗成本。因此，盐酸二甲双胍缓释制剂作为2型糖尿病的有效治疗药物将会更广泛地应用于临床。

1 Balan G，Timmins P，Greene D S，etal．In vitro in vivo correlation(IVIVC) models for metformin after administration of modified-release(MR) oral dosage forms to healthy human volunteers．J Pharm Sci，2001，90 ( 8 ) ：1176

2 Hu L d,Liu Y,Tang X,etal. Preparation andin vitro/in vivo evaluation of sustained-release metformin hydrochloride pellets.Eur J Pharm Biopharm, 2006, 64(2)：185

3 梁莉，乔华，王婷，等.盐酸二甲双胍的不良反应. 中国药事，2007，21(8)：652

4 梅勇，李兴东. 国产盐酸二甲双胍缓释片与美国fortamet(R)缓释片体外释放度的对比研究. 临床合理用药杂志，2012，5(15)：18

5 陈卫，谢锦桃，张霖泽.盐酸二甲双胍缓释片的制备及缓释性能研究.现代食品与药品杂志，2006，16(1)：31

6 王利胜，周莉玲，陈秀娟，等. 盐酸二甲双胍缓释骨架片的研制. 中国医院药学杂志，2005，25(12)：1124

7 谈颖，林巧平，刘春晖，等. 星点设计-效应面法优化盐酸二甲双胍缓释片处方. 安徽医药，2011，15(7)：817

8 吴娟，沙先谊，方晓玲.星点设计-效应面优化法优化普罗布考自微乳化给药系统.复旦学报·医学版，2010，37(1)：63

9 李丽杰，王洪光，杨航.膜控释盐酸二甲双胍缓释片的研制. 青岛科技大学学报，2007，28(5)：380

10 王玉，王洪光. 压制包衣法制备二甲双胍脉冲缓释片. 西北药学杂志，2009，24(1):38

11 陈伟茂.药物制剂新技术概述及其药剂制作中的实例研究.中国当代医药，2011，18(7)：15

12 黄东坡，王远，陈军，等.盐酸二甲双胍胃漂浮缓释片的制备及体外释放. 中国医药工业杂志，2002，33(10)：483

13 夏清荣，张维博，李绪奇，等. 盐酸二甲双胍胃漂浮片的制备及体外释放研究. 安徽医药，2012，16(6)：754

14 秦超，尹莉芳，王广基，等. 盐酸二甲双胍缓释微丸的制备及体外释放度考察. 中国新药杂志，2011，20(21)：2069

15 王晓丽，李晓明，刘吉成. 离心造粒法制备盐酸二甲双胍微丸. 医药导报，2008，27(9)：1092

16 高春生，单利，黄健，等.盐酸二甲双胍肠溶微丸的成型工艺研究. 中国药学杂志，2006，41(24)：1872

17 胡盛松，黄雍，凌可. 挤出-滚圆和流化床包衣法制备盐酸二甲双胍肠溶微丸. 中国药业，2010，19(19)：35