冠脉内注射替罗非班治疗急性冠脉综合征介入术中无复流的有效性和安全性*

陈曙峰，刘会民，李宇琛

(天津市海河医院，天津 300350)

急性冠脉综合征是目前心血管疾病的研究热点，其病死率高。介入治疗作为一线治疗策略已被广泛接受，但介入治疗后部分患者易突然出现无复流现象。国外大量临床试验［1，2］结果表明，早期应用血小板膜糖蛋白(GP)Ⅱb/Ⅲa受体拮抗剂可改善梗死相关血管(IRA)TIMI血流，明显改善再灌注治疗的效果和预后。国内试验［3］结果亦显示，血小板GPⅡb/Ⅲa受体拮抗剂替罗非班可改善急性心肌梗死(STEMI)患者IRA的TIMI血流，增加其开通率，如联合PCI可能成为更安全和有效的再灌注手段。本研究旨在观察冠状动脉内注射替罗非班(国产血小板GPⅡb/Ⅲa受体拮抗剂)在ACS介入术中无复流患者中应用的安全性和有效性。

1 对象与方法

1.1 对象 2005年7月—2011年7月，ACS行PCI治疗且术中出现无复流现象的患者共计51例，其中24例为硝酸甘油组，27例为替罗非班组，排除置入微导管前使用血小板GPⅡb/Ⅲa受体拮抗剂或经导引导管注射血管活性药物者。

1.2 手术方法 采用SIEMENS数字减影心血管造影机，经桡动脉途径穿刺置鞘后，给予普通肝素3 000 U，按标准Judkins法行冠状动脉造影(CAG)检查，对所有冠状动脉病变至少取两个相互垂直的投照体位，按狭窄程度最重的体位测量其狭窄程度，对血管直径狭窄＞75%的病变行进一步介入治疗。追加至普通肝素7 000 U后，在X光下将导引钢丝放至病变所在的“罪犯血管”远端，沿钢丝导入球囊至病变处，加压扩张后，撤出球囊，置入支架于病变处。手术成功标准:残余狭窄≤30%，远端血流达TIMI3级，无临床并发症。TIMI血流分级:TIMI 0级指闭塞远端血管无前向血流灌注;TIMI 1级指病变远端血管有前向血流灌注，但不能充盈远端血管床;TIMI 2级指经3个以上的心动周期后病变远端血管才完全充盈;TIMI 3级指在3个心动周期内造影剂完全充盈病变远端血管。无复流现象的冠状动脉造影表现为治疗血管前向血流明显减慢，TIMI≤2级，且无严重的残余狭窄、夹层、痉挛或血栓形成。

1.3 给药方法 替罗非班组经指引导管冠脉内直接给予替罗非班注射液(商品名欣维宁)10μg/kg，3 min内缓慢推入，30 min后再次行CAG检查，观察TIMI血流分级，回监护病房后给予替罗非班 0.15 μg/kg·min－1持续静脉泵入36～48 h;硝酸甘油组经指引导管冠脉内直接注射硝酸甘油200μg，3min内缓慢推入，30 min后再次行CAG检查，回监护病房后给予替罗非班 10μg/kg，3 min内缓慢推入，0.15 μg/kg·min－1持续静脉泵入36～48 h。两组均给予阿司匹林100 mg，1次/d，口服;氢氯吡格雷，首剂300 mg，继之 75 mg，1 次/d，口服;低分子肝素 0.1 m l/10 kg，2次/d，皮下注射等常规治疗5～7 d。术前两组均未给予替罗非班治疗。

1.4 观察指标

1.4.1 有效性分析 ①TIMI血流分级;②30 d的主要不良心血管事件(MACE)发生率。

1.4.2 安全性的终点 包括不良反应如出血、血小板减少。于术前、术后2 d监测活化部分凝血活酶时间(APTT)、血红蛋白(Hb)、血小板(Plt)变化。

1.4.3 统计学方法 应用统计软件SPSS 13.0对所有数据进行统计学分析，计量资料采用±s表示，组间对比应用t检验，计数资料以百分数表示，应用χ2检验，以P＜0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 两组均衡性检验 两组患者年龄、性别、冠状动脉造影显示的病变特点等比较均无统计学意义(P＞0.05)。见表1。

2.2 两组冠脉内用药前后TIMI血流 两组冠脉内用药前后TIMI血流情况同期比较结果，TIMI获得率替罗非班组显著高于硝酸甘油组(P＜0.05)。见表2。

2.3 两组30 d MACE发生率 替罗非班组低于硝酸甘油组，但差别无统计学意义(P＞0.05)。见表3。

2.4 2 d后并发症发生情况 替罗非班组出血不良反应较硝酸甘油组略高，但差别无统计学意义(P＞0.05)，两组均未发生大量出血和脑出血现象(见表4)。两组患者术后监测APTT均未见延长，Hb未发生明显变化;两组患者用药后血小板(Plt)较前虽有变化，但无临床意义，两组亦未发生Plt减少症。见表5。

表1 两组均衡性检验结果

表2 两组冠脉内用药前后TIM I血流

表3 两组MACE发生率

表4 两组不良反应事件

表5 两组PCI术前后安全性指标(±s)

表5 两组PCI术前后安全性指标(±s)

组别 例数APTT(s)术前 术后Hb(g/L)术前 术后Plt(×109/L)术前 术后硝酸甘油组24 28±8 31±9 141±18 132±16 215±56 219±53替罗非班组27 30±5 32±11 143±17 134±18 221±60 213±52

3 讨论

目前，随着介入治疗ACS广泛应用于临床，其术后无复流现象的出现对患者预后影响很大，因此越来越受到临床医师的重视。存在无复流现象的患者住院期间病死率增加，是患者不利长期预后的独立预测因子［4］。

无复流现象是指冠状动脉闭塞、血流中断后，重新开通血管，却无心肌组织的有效灌注，冠状动脉造影显示治疗血管前向血流明显减慢，TIMI≤2级，而无严重的残余狭窄、夹层、痉挛或血栓形成。

研究证实无复流现象是多种因素的共同作用，包括冠状动脉微血管内皮细胞肿胀、白细胞阻塞及渗透、红细胞停滞、血管外心肌细胞水肿坏死、毛细血管和内皮细胞完整性破坏及血小板激活、微栓塞等，导致微血管损伤和微循环障碍，从而致无复流的发生。其治疗的关键是抑制微血栓形成，使心肌组织得到真正的再灌注［5］。

本研究观察了51例ACS患者，在PCI术后出现无复流时，冠脉内注射国产血小板GPⅡb/Ⅲa受体拮抗剂替罗非班改善了PCI术后无复流患者心肌组织的再灌注。其机制如下:①抑制血小板激活和聚集，减轻病变部位血栓负荷。②改善梗死相关血管TIMI血流分级。③改善内皮细胞功能紊乱，显著改善PCI术后梗死相关血管的血流［6］。④减少PCI过程中微血栓脱落引起的血管远端栓塞的发生率。其中冠状动脉内给药机制为能够提供迅速的和局部的高血药浓度，从而能有效地裂解血栓。

由于替罗非班在国内的应用时间较短，其冠状动脉内注射治疗无复流的相关研究较少，本研究的临床观察样本例数也相对较小，故需更大样本去证实该方法的临床疗效。

1 SGuha，P Sardar，P Guha ，et al.Dual antiplatelet therapy in ACS:time－dependent variability in plateletaggregation during the first week.Indian Heart J，2009，61(2):173

2 A PWorrall，V Amoah，A Nevill，et al.103 Testing for clopidogrel and aspirin anti－platelet activity in patients with acute coronary syndromes(ACS):should we test，and if so when.Heart，2010，96:A61

3 钟一鸣，周爱琴，阳贻红，等.冠脉内注射替罗非班对急性冠状动脉综合征患者急诊PCI的影响.山东医药，2011，51(41):70

4 Robert A，Kloner.No－Reflow Phenomenon:Maintaining Vascular Integrity.Journal of Cardiovascular Pharmacology and Therapeutics，2011，16:244

5 Gjin Ndrepepa，Klaus Tiroch，Massimiliano Fusaro，et al.5 － Year Prognostic Value of No－Reflow Phenomenon After Percutaneous Coronary Intervention in Patients With Acute Myocardial Infarction.JAm Coll Cardiol，2010，55:2383

6 Xiaofan Wu，Gary S，mintz，et al.The Relationship Between Attenuated Plaque Identified by Intravascular Ultrasound and No－Reflow After Stenting in Acute Myocardial Infarction:The HORIZONS－AMI(Harmonizing Outcomes With Revascularization and Stents in Acute Myocardial Infarction)Trial.JAm Coll Cardiol Intv，2011，4:495