盐酸罗沙替丁醋酸酯脉冲控释微丸的稳定性考察

廖鹏 洪江游 申楼

盐酸罗沙替丁醋酸酯脉冲控释微丸的稳定性考察

廖鹏 洪江游 申楼

目的 探讨盐酸罗沙替丁醋酸酯脉冲控释微丸的稳定性。方法 以性状、内容物色泽、释药时滞、含量等为稳定性重点考察项目，进行强光照射、高温、高湿、加速、长期试验等稳定性考察。结果样品在高温条件下，微丸衣膜渐变黄，释药时滞缩短;在高湿条件下，微丸虽然没有受潮现象，但变得较透明，同时时滞缩短，释药速率加快;强光照射时脉冲控释微丸各项指标均无明显变化;在加速试验中，微丸保持干燥，衣膜渐变黄，药物含量基本不变，释药时滞缩短;在长期试验中，微丸放置12个月，稳定性良好，各项考察指标符合有关规定。结论 所制微丸对光稳定，但在高湿、高温条件下均不稳定，本品应在阴凉干燥处保存。

罗沙替丁;脉冲控释;稳定性;微丸

消化性溃疡是发病规律呈现明显时辰性的一种多发病，有关研究表明，人体胃酸分泌从中午开始缓慢升高，至晚上20时左右急剧升高，22时左右形成高峰，抑制此时胃酸的分泌能显著提高胃及十二指肠溃疡的临床治疗效果［1］。本实验设计制备的盐酸罗沙替丁醋酸酯脉冲控释微丸(ROXPCP)，早上饭后服用，在晚上胃溃疡高发期时血药浓度达到高峰，实现时辰治疗的目的。为了有效控制药品质量，探讨该制剂在贮存过程中的稳定性，笔者依据中国药典附录XIXC中有关原料药与药物制剂稳定性试验指导原则和胶囊制剂稳定性考察项目表所列考察项目，结合脉冲控释微丸的释药特点，对自制脉冲控释微丸的稳定性进行了初步考察。

1 仪器与试药

Aeromatic流化床包衣机(德国NIRO);YG-A型药物光照试验仪(药物制剂国家工程研究中心);BS224SSartorius精密分析天平(北京赛多利斯仪器系统有限公司);85-1恒温磁力搅拌器(常州国华仪器厂);RS-8G智能溶出仪(天大天发科技有限公司);GZX-9246MBE鼓风干燥箱(上海博讯实业有限公司医疗设备厂);Ultimate 3000高效液相色谱仪(美国戴安);盐酸罗沙替丁醋酸酯脉冲控释微丸(ROX-PCP，自制，批号:100301、100302、100303)。

2 方法与结果

2.1 脉冲控释微丸的制备［2］①包衣条件:出风温度为(37.0±2.0)℃，包衣液流速为1.0～1.5 ml/min，喷雾压力为0.12-0.16MPa。②含药层包衣液:将盐酸罗沙替丁醋酸酯(ROX)、羟丙甲基纤维素-E3(质量浓度为15 g/L)、气相硅胶适量均匀分散于稀乙醇溶液中即得。③溶胀层包衣液:将交联羧甲基纤维素纳(质量浓度为30 g/L)和羟丙甲基纤维素-E3(质量浓度为1.8 g/L)均匀分散于水溶液中。④控释层包衣液:苏丽丝(固含物为8%)。⑤包衣方法:将蔗糖型空白丸芯(0.7～0.9 mm)置于流化床中，以底喷方式，按包衣条件进行包衣，依次包裹上含药层、溶胀层和控释层，其中溶胀层增重15%，控释层增重24%。⑥后处理:每次包衣后流化干燥10 min，包衣完成后微丸置于烘箱中40℃固化12 h即得。制得微丸圆整度好，大小均匀。

2.2 含量测定色谱条件［3］色谱柱:DIONEX C-18柱;流动相:0.3%磷酸缓冲液(三乙胺调节pH值至6.2)-乙腈(78∶22);流速:1.0 m l/min;检测波长275 nm;每次进样量20μl。

2.3 微丸释放度试验［4］按中国药典2010年版第二部附录XC溶出度测定法第一法转篮法的装置，附录XD释放度测定法第二法的操作进行试验。①试验条件:释放介质温度恒温在(37±0.5)℃，转速100 r/min。②试验方法:分别量取浓度为0.1 mol/L的盐酸溶液750 ml注入每个溶出杯中，称取制剂量的微丸(含ROX75 mg)放入转蓝中，启动仪器并开始计时。分别在1～2 h用注射器吸取释放液5 m l，0.45 μm微孔滤膜滤过，同时补加盐酸溶液5 m l，第2小时取样完毕并补充完等量盐酸后，分别在各个溶出杯中等量注入浓度为0.2mol/L的磷酸钠溶液250ml，此时溶出介质的pH调节为 6.8，同法于第 3、4、6、8、10、12 小时各取样 5 ml，同时补加相同pH值的缓冲液5 ml，样品用0.4μm微孔滤膜滤过。③含量测定:分别收集不同时间段的样品续滤液，用高效液相色谱仪进行含量测定。

2.4 影响因素试验［4-5］

2.4.1 高温稳定性试验 将脉冲控释微丸分别置于40℃和60℃的条件下，于5、10 d取样，观察微丸的外观性状，测定含量及分析释药行为，并与0 d比较。结果见表1。

表1 ROXPCP不同温度热稳定性试验

结果表明，高温对微丸含量基本没影响，但对外观和释药有显著影响。高温放置5 d和10 d后，衣膜略发黄，且随着温度的升高和放置时间的延长，衣膜的黄色加深。释药时滞缩短超过1 h。

2.4.2 高湿稳定性试验 将脉冲控释微丸分别置湿度为75%和92.5%的恒湿器内，室温避光放置，分别于5、10 d取样，观察微丸的外观性状，测定含量及分析释药行为，并与0 d比较，结果见表2。

表2 ROXPCP不同湿度稳定性试验

结果表明，湿度对脉冲控释微丸的含量基本没有影响，但对外观和释药有显著的影响。在高湿条件下，微丸虽然没有受潮现象，但变得较透明，且随着湿度增加和放置时间延长，微丸透明度增加，释药时滞缩短超过1 h。

2.4.3 强光照射稳定性试验 将脉冲控释微丸置于光照箱中，在光照条件(4500Lx)下放置，分别于5、10 d取样，观察微丸的外观性状，测定含量及分析释药行为，并与0 d比较，结果见表3。

表3 ROXPCP强光照射稳定性试验

结果表明，经不同时间长度光照后，脉冲控释微丸外观色泽、含药量、释药时滞均无明显变化。

2.5 加速试验 根据稳定性影响因素试验结果，发现自制控释微丸受温度和湿度的影响较大。将控释微丸按治疗量(含ROX 75 mg)称量后装入1号硬胶囊中，加速试验条件为:温度40℃，相对湿度75%。分别于7、30、60、90 、180 d 取样，观察外观性状、测定药物含量及分析药物释放度，并与0 d比较，结果见表4。

表4 ROXPCP加速试验

结果表明，在加速试验条件下，微丸未见吸潮，但衣膜变黄。药物含量基本不变，释药时滞提前约2 h。

2.6 长期试验 取自制微丸3批，按市售包装，在温度(25±2)℃、相对湿度60% ±10%的条件下放置12个月，每3个月取样一次，分别于0、3、6、9、12个月同法按稳定性重点考察项目进行检测。将结果与0月比较。结果表明，样品稳定性良好，各项考察指标符合有关规定。12个月以后，即18、24、36个月的考察仍在进行中。

3 讨论

通过对稳定性的影响因素考察，发现ROXPCP对光较稳定，但在高温、高湿条件下稳定性均较差。高温、高湿对微丸的释药行为有显著影响，高温条件能明显降低微丸的时滞，这可能与苏丽丝衣膜的玻璃化转变温度较低有关，持续的高温使衣膜发生软化，衣膜结构受到影响，渗透性提高，释药时滞缩短［6］。高湿对微丸释药行为的影响，主要原因可能是由于脉冲控释微丸溶层材料对湿度较敏感，即微丸的溶胀层材料交联羧甲基纤维素纳在高湿条件下易吸水膨胀，减少了微丸膨胀时间，从而减少了微丸的释药时滞。

经稳定性试验考察表明，ROXPCP对光较稳定，但在高湿、高温条件下均不稳定。故本品应在阴凉干燥处保存。

［1］Lemmer B.Implications of chronopharmacokinetics for drug delivery:antiasthmatics，H2-blockers and cardiovascular active drugs.Adv Drug Deliv Rev，1991，6(1):83.

［2］廖鹏，陈燕忠，吕竹芬，等.盐酸罗沙替丁醋酸酯脉冲控释微丸的研制.中国药房，2010，21(17):1584-1587.

［3］廖鹏，陈燕忠，吕竹芬，等.盐酸罗沙替丁醋酸酯脉冲控释微丸体外释放度考察.中国医药药学杂志，2010，30(21):1819-1823.

［4］国家药典委员会.中华人民共和国药典2010年版(二部).北京:化学工业出版社，2010:附录XIXC 199-201.

［5］刘耀.单硝酸异山梨酯脉冲控释微丸的研究.第三军医大学，2008.

［6］Crilles C.Larsen，Jorn M.Sonnergaard，Poul Bertelsen etc.Validation of an image analysismethod for estimating coating thickness on pellets.Eur JPharma Sci，2003，18:191-196.

522000 广东省揭阳职业技术学院(廖鹏);海南康芝药业股份有限公司(洪江游);广东药学院药物研究所(申楼)

洪江游 honz168@honz.com.cn