罕见类型白血病治疗药——Marqibo<br/>

罕见类型白血病治疗药——Marqibo

2012-02-02黄小芳张应辉

药学研究 2012年11期

黄小芳，张应辉

(中国人民解放军第一八一医院，广西桂林541002)

2012年8月9日，美国FDA批准Talon制药公司的新药Marqibo(硫酸长春新碱脂质体注射剂)用于治疗复发两次或两次以上、或接受两种或两种以上抗白血病治疗方案仍继续恶化的费城染色体阴性(PH－)急性淋巴细胞白血病(ALL)罕见类型白血病成人患者。ALL是一种血液和骨髓癌，发展迅速，临床诊断在儿童中比成年人中更为常见。该药主要成分为常用抗肿瘤药长春新碱，由一种类似细胞膜成分的脂质体包裹，每周注射一次。

通用名:硫酸长春新碱脂质体注射剂

商品名:Marqibo

化学名:22－oxovincaleukoblastine

分子式:C46H56N4O10·H2SO4

结构式:

1 作用机制

Marqibo是一种硫酸长春新碱的鞘磷脂/胆固醇脂质体微囊剂。非脂质体硫酸长春新碱结合于微管蛋白，改变微管蛋白的聚合平衡状态，进而改变微管结构和功能。还能稳定纺锤体，保护染色体分离，触发中期停顿和抑制有丝分裂。

2 药代动力学

Marqibo的血浆药代动力学通过13名患有复发ALL的成人患者进行了研究，Marqibo的剂量为2.25 mg·m－2，在1 h内经静脉用药。计算的总血浆硫酸长春新碱的药代动力学参数见表1。表1中报道的硫酸长春新碱水平反映了脂质体包裹的药物可能不会立即被生物利用，并且可能无法直接与给予非脂质体硫酸长春新碱后(直接生物利用)血浆中硫酸长春新碱的水平相比的。

表1 2.25 mg·m－2治疗ALL成人患者的药代动力学参数1

Marqibo的血浆清除率(CL)较低，剂量为2.25 mg·m－2时为345 mL·h－1。相比之下非脂质体硫酸长春新碱的快速清除率为189 mL·min－1·m－2(11 340 mL·h－1)。Marqibo较慢的清除率促成了与非脂质体硫酸长春新碱有关的Marqibo非常高的AUC。

经脉注射给予Marqibo后，泌尿排泄是硫酸长春新碱及其代谢产物较小的排泄途径。在96 h的观察时期内，Marqibo仅有不到给药剂量的8%经尿排泄，这与非脂质体硫酸长春新碱的泌尿排泄方式是相似的。注射非脂质体硫酸长春新碱后，硫酸长春新碱的主要排泄途径是粪便排泄，超过72 h时为注射剂量的69%。

3 毒理学/药理学

在一项大鼠重复剂量的比较毒理学研究中，每周一次经静脉给予硫酸长春新碱脂质体注射液或非脂质体硫酸长春新碱，共6周。同等剂量每周(2 mg·m－2)给予硫酸长春新碱脂质体注射液的大鼠的毒性临床体征比给予非脂质体硫酸长春新碱更加符合神经毒性，包括动作不协调、虚弱、肌张力降低和四肢使用限制。神经学的试验表明两种药物都存在药物诱导的周围神经毒性。基于给药6周后的病理学检查，硫酸长春新碱脂质体注射液诱导了同等剂量的非脂质体硫酸长春新碱更严重的周围神经毒性(神经纤维变性)和二次骨骼肌萎缩。在一项大鼠离体组织分布研究中，静脉给予剂量为2 mg·m－2的脂质体或非脂质体硫酸长春新碱后显示给予硫酸长春新碱脂质体注射液的大鼠在坐骨和胫神经(以及淋巴结、脾和骨髓)中积累了更多的硫酸长春新碱。

4 临床研究

通过一项国际、标签公开、多中心和单组试验对Marqibo进行了研究。适应症患者为18岁或以上的、复发两次或两次以上、或接受两种或两种以上抗白血病治疗方案仍继续恶化的费城染色体阴性ALL罕见类型白血病患者。患者必须至少事先接受一次抗白血病化疗实现完全缓解(CR)，通过等于或超过90天的白血病不复发期来进行确定。在筛选和登记时直接进行造血干细胞移植(HSCT)的患者是不适合纳入研究的。

患者接受超过60 min的静脉注射Marqibo 2.25 mg· m－2的单一疗法，每周1次。随之而来的皮质类固醇不得超过5天。有65名患者接受至少一次剂量Marqibo的治疗，所有治疗的患者都接受过之前的硫酸长春新碱的治疗和80%的患者在研究基线时出现残留病变的迹象。在治疗的患者中，51%为男性，86%为白种人，45%年龄在30岁以下，11%年龄在65岁及以上，48%先前有HSCT经历，51%先前接受过3次或以上的治疗和45%不愿意接受先前直接的治疗。疾病特性为85%前体B细胞ALL和15%前体T细胞ALL。再者，65名患者中22名患者(34%)在纳入研究之前没有接受过天冬酰胺酶的治疗。