痤疮的药物治疗进展

安 琪 王秋枫 李 雪 王 颖

1.总参通信训练基地门诊部，河北宣化 075100；2.第二炮兵总医院皮肤科，北京 100088

痤疮是一种累及毛囊皮脂腺的慢性炎症性皮肤疾病，特别是痤疮临床好发病于青春期，它将影响到个人外貌及其自尊，甚至引发心理疾病，导致生活亚健康状态。痤疮发病率很高，研究发现其普遍发生在16～19岁的男孩和14～17岁的女孩中。虽然痤疮影响的大多数是青少年，但它在成人中仍然普遍存在，比如在20～30岁范围内占40%～50%，甚至报道称10%～20%的40岁以上人亦患有痤疮[1]。

1 病因

痤疮的发病主要与雄激素、皮脂分泌增加、痤疮丙酸杆菌感染和毛囊皮脂腺开口处过度角化等四大原因相关，部分病例的发生还与免疫、遗传和内分泌障碍，甚至心理因素等有关。

2 发病机制

目前对于痤疮发病机制的了解还在不断深入，除了因皮脂腺分泌过多而堵塞毛囊，从而导致由游离脂肪酸引发的炎症反应外，近来生物分子和临床的研究还发现痤疮治疗的潜在新目标，如Toll样受体、痤疮相关的细胞因子和饮食因素等[2]。

2.1 皮脂腺在痤疮形成中的作用

痤疮的发生与皮脂腺功能旺盛有关，特别是青春期的男孩，而雄激素则可以刺激皮脂腺更多分泌[3]。分泌的皮脂通常是一种混合的脂类，包含蜡、胆固醇、角鲨烯以及游离和酯形式的三酰甘油，通过它们皮肤可以发挥天然屏障的作用。然而异常水平的激素对皮脂腺分泌产生的影响是值得注意的，它将导致皮脂成分改变比如亚油酸含量减少[4]。由于平衡被打破，皮肤受损的天然免疫屏障需要通过增加表皮正常寄生的菌群数量来维持稳定。

2.2 痤疮丙酸杆菌在痤疮形成中的作用

痤疮丙酸杆菌引发面部皮脂腺功能异常，特别是水溶性的脂类三酰甘油分泌增加是造成炎症反应增强的因素之一。痤疮丙酸杆菌还可通过T细胞促进具有合成Toll样受体（TLRs）作用的热休克蛋白，并激活角质细胞和皮脂腺细胞中的CD4+中性粒细胞表达。由于痤疮丙酸杆菌的定植，其可持续产生大量细胞因子和其他炎性化合物，如干扰素（IFN）γ、肿瘤坏死因子（TNF）、白细胞介素（IL）、粒细胞-巨噬细胞集落刺激因子（GM-CSF）等[5]。皮脂腺细胞中的白细胞介素可导致形成微型粉刺，并激活TLRs诱导的淋巴细胞、中性粒细胞和巨噬细胞。而异常角化或毛囊中缺乏亚油酸也可促进痤疮丙酸杆菌的生长，痤疮丙酸杆菌反过来又可刺激炎性细胞因子/趋化因子在皮脂腺细胞中产生并引发慢性炎症性病变[6]。

2.3 活性氧自由基在痤疮形成中的作用

除了因生物体新陈代谢和受紫外线照射外，活性氧自由基（ROS）也可由过度增殖的痤疮丙酸杆菌产生[7]。虽然活ROS在皮肤中执行屏障痤疮丙酸杆菌的作用，但生成过多就会激活中性粒细胞浸润并影响到皮肤状况[8]。ROS包括单态氧、羟自由基、过氧化氢、超氧阴离子自由基、过氧化脂质和一氧化氮（NO）等，在炎症性痤疮以及组织损伤中发挥了重要作用。ROS激发了细胞核因子κB（NF-κB）的形成，同时促进了TNF的形成且进而激活了T淋巴细胞和角质细胞。随后，细胞因子如 IL、TNF、IFN-γ、脂多糖（LPS）、转化生长因子（TGF）和前列腺素（PG）等合成并被释放[9]。

总之，皮肤炎症是由CD4+T淋巴细胞介导，经由TLRs调节中性粒细胞浸润产生的ROS引起的，而蛋白酶则导致分泌皮脂的腺体细胞壁破裂。结果导致了皮脂成分的改变，尤其是亚油酸的含量，引起皮肤过度角化和正常脱屑的减少。随后， 被释放的炎性细胞因子， 如 IL、TNF、LPS、TGF、PG、IFN-γ、NF-κB和GM-CSF等共同相互作用，而进一步发展成为痤疮和炎性病变。

3 外用药物

3.1 维A酸类及其衍生物

顺式维A酸、维生素A醋酸酯等可影响皮脂腺细胞的分化和增殖，抑制皮脂腺分泌并维持上皮细胞正常角化。这些维生素A类衍生物能够抑制TLR的表达，并阻止白细胞介素和干扰素的生成，同时有抑制CD4+和CD8+T淋巴细胞以及巨噬细胞浸润的作用[10]。因此，维A酸类药物也可用来治疗痤疮，尤其可消除皮脂腺堵塞，同时减少痤疮丙酸杆菌的菌群数量。但是局部应用常规剂量的维A酸抗炎便可引起不良反应，最常见的副作用是对皮肤的刺激，包括干燥、红斑、刺痛、瘙痒等。目前，合成的第三代维A酸类药物是阿达帕林，同样具有消除皮脂腺堵塞和抗炎作用。它以霜、凝胶和软膏的形式广泛应用，同时较第一代维A酸类安全有效且副作用小。而另一种维A酸类药物他扎罗汀也已面世，药物在与皮肤接触后可迅速转化为其活性形式他扎罗汀酸而发挥作用。但与其他维生素A类衍生物相比，他扎罗汀对非炎性皮损效果更好[11]。事实上对于大多数轻度至中度痤疮治疗以及维持巩固，维A酸类药物应作为一线治疗药物。

3.2 过氧化苯甲酰

过氧化苯甲酰是一种特异性的微生物抑制剂，尤其对于痤疮丙酸杆菌和金黄色葡萄球菌具有高度选择性，且被广泛应用于以凝胶形式为代表的各类药物中。由于此药为过氧化物，外用后可通过产生ROS缓慢释放出新生态氧和苯甲酸，来抑制毛囊皮脂腺内的微生物并杀灭痤疮丙酸杆菌，从而改善炎性和非炎性皮损的状况。但由于此药刺激性大，使用受到了限制。最近研究表明，当过氧化苯甲酰和阿达帕林一同使用时，可产生协同效应而不增加它们的副作用[12]。

3.3 水杨酸

水杨酸是一种温和的角质剥脱剂和抗炎剂，它不但能够抑制PG的合成，并且可以消除各种原因造成的皮脂腺堵塞，特别是乙醇制剂造成的堵塞。最新临床试验表明，水杨酸制剂的疗效较过氧化苯甲酰为佳，同时与维A酸相比作用温和刺激性小[13]。当过氧化苯甲酰结合水杨酸使用时，二者作用机制虽不同但可增强疗效，因此水杨酸除了作为一种洁面产品外，还发现使用水杨酸进行表皮化学剥脱时能显著减少粉刺的发生。

3.4 壬二酸

壬二酸不但能减少皮肤表面、毛囊及皮脂腺内的菌群数量，尤其是对痤疮丙酸杆菌有抑制作用，它还可以促进表皮正常角化和抗炎。此外，壬二酸还具有溶解粉刺和美白皮肤的功效。除了单一应用壬二酸治疗外，尚可与其他治疗痤疮的药物一起使用，尤其是与过氧化苯甲酰一起使用时可增强疗效[14]。此外，壬二酸较其他治疗痤疮的药物安全性高，刺激性小且几乎无光敏性反应，而目前尚无痤疮丙酸杆菌对壬二酸耐药的报道。

3.5 抗生素

红霉素、氯霉素或克林霉素，可用酒精或丙二醇配制成适宜浓度的外用药，但应注意抗生素耐药性的问题，即应慎重使用抗生素[15]。过氧化苯甲酰与克林霉素或红霉素的二联疗法比单一用药更有效，不但能有效抑制痤疮丙酸杆菌生长，还可有效降低抗生素耐药的风险[16]。外用抗生素与外用维A酸类药物一样，可引起皮肤局部红肿、干燥脱皮和瘙痒等症状。

4 内用药物

4.1 维生素

4.1.1 维生素B 维生素B3或烟酸胺，被广泛地应用于痤疮的治疗，其作用机制与维生素A类相似，即在炎症的早期阶段就可抑制痤疮丙酸杆菌诱导角质细胞中的NF-κB产生IL-8。此外，烟酰胺还被认为可以抑制白细胞中的过氧化物酶，恢复受损皮肤的屏障功能，同时加强皮脂地合成而减少经皮肤丢失水分[17]。因此，烟酰胺被视为治疗炎性痤疮的最新维生素。

4.1.2 维生素C 抗坏血酸或维生素C，在痤疮治疗过程中被人们发现具清除自由基并终止炎症反应的特性，但因其结构不稳定从而影响了治疗效果。目前，经过分子结构修改的抗坏血酸磷酸酯钠，实现了化学结构和功能上的稳定，并在与维A酸类联合治疗时可显著缓解痤疮的炎症情况。

4.1.3 异维A酸 异维A酸一般用于治疗严重的结节性、囊肿性、聚合性痤疮。因此，除了抑制痤疮丙酸杆菌的生长外，它还可显著减少皮脂分泌，控制异常角化和形成黑头粉刺。异维A酸虽然能有效地治疗严重的痤疮，但其显著的副作用包括唇炎、脱屑、鼻衄，皮肤感染金黄色葡萄球菌、肌痛、高脂血症以及假性脑瘤等的风险增加，限制了它的应用范围。另外，异维A酸具有致畸作用，育龄期男女服药期间应避孕，停药1年后方可怀孕。目前，对其是否导致炎症性肠病[18]还存在着争议。

4.2 抗生素

与外用抗生素相比，口服抗生素具有起效快和有效性高的特点，但问题是抗生素耐药性的风险也随之显著提高。此外，许多患者在治疗痤疮前就已经产生了耐药，这说明菌株耐药是通过人与人的接触而传播地。为了减少全身用药或联合用药导致抗生素耐药性的产生，患者应在医生指导下服药并尽量减少同抗生素的接触，从而减少抗生素的耐药。

4.2.1 大环内酯类抗生素 大环内酯类抗生素既可局部给药，又可口服用于严重的粉刺和痤疮。大环内酯类抗生素，如红霉素、克林霉素等，具有抗氧化和抗炎的活性。然而，痤疮丙酸杆菌耐药以及造成胃肠道刺激和阴道念珠菌感染的问题十分突出，尤其是发现大环内酯类抗生素可相互作用造成光敏性反应[19]。阿奇霉素虽然经过了化学结构上修改，减轻了胃肠道反应，但它被发现可在母乳中积累。

4.2.2 四环素类抗生素 另一种被广泛用于治疗痤疮的抗生素是四环素。四环素类药物具有抗炎活性，并抑制PG的合成和NO合成酶的表达。而四环素类药物的副作用与大环内酯类相似，最常见的副作用包括头晕、眩晕、耳鸣、牙齿染色（四环素牙）等症状。虽然这些副作用在强力霉素和米诺环素中很少见，但仍需加强对这类抗生素的监督使用[20]。

4.3 其他

除了上述治疗措施外，如diane35（达英-35）、西咪替丁和螺内酯等，具有轻度雄激素拮抗作用的荷尔蒙疗法虽可造成不良反应，但也已在临床上使用于难治性痤疮并取得良好的效果[21]。此外，有学者发现痤疮患者的血清锌水平普遍降低，可通过补充适量锌元素来治疗和改善痤疮的炎症[22]。

痤疮的治疗是当今皮肤科医生所面临的难题之一，而现有的治疗方法体现出痤疮发病机制的复杂性和致病因素的多样性。虽然维A酸结和抗微生物药物治疗痤疮仍是当今的标准疗法，但随着新技术的发展，我们可以更好地认知痤疮的致病因素和发病机制而采取适当的方法进行治疗和预防。同时，来自于追求难治性痤疮更好的疗效、减少抗生素耐药性的上升、降低药物全身性副作用和患者个体化治疗的呼声越来愈高[23]。最近某些天然植物的提取物经研究发现成为治疗痤疮的药物以及相关护理产品的前景广阔，但其相关作用机制还有待于进一步研究和探索。因此，我们应建立一个标准化的检测程序来评估这些药物的安全性、有效性以及其最佳适用剂量，这样可避免各种不良反应的出现。

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