埃索美拉唑镁肠溶微丸的制备及其工艺评价

赵玉娜，郑春丽，朱家壁，刘建平

中国药科大学药物制剂研究所，南京 210009

埃索美拉唑（Esomeprazole，EMZ），是阿斯利康公司研发的全球第一个单一异构体质子泵抑制剂（proton pump inhibitor，PPI），其主要用于治疗胃食管反流病、HP（幽门螺杆菌）阳性的消化性溃疡及与胃酸有关的消化系统紊乱性疾病，其口服肝代谢率较低，血药浓度和生物利用度比奥美拉唑或R-异构体高，且抑酸作用更强[1]。EMZ是奥美拉唑的S型光学异构体，与镁离子成盐后，改变了其化学性质，不同于奥美拉唑/钠需要在避光、低温、防潮等条件下保存。镁盐分子中含三个结晶水[2]，三水合埃索美拉唑镁 （esomeprazole magnesium trihydrate，EMZMg，图1）微溶于水，是颗粒状结晶，室温放置五年以上，不变色，含量不下降。但是，由于EMZ-Mg结构中亚砜基的存在，药物在酸性介质中仍极其敏感，易被酸性化合物催化快速降解。因此，就药物的稳定性而言，显然口服固体制剂的EMZ-Mg必须被保护起来以防止其与胃酸的直接接触，使活性物质能够被完整的传送到pH值接近中性的及药物可以被迅速吸收的胃肠道部位[3]。目前国内外上市的大多是肠溶制剂，采用肠溶包衣可有效地保护药物免遭胃酸的破坏。本实验采用空白糖丸芯流化上药并包衣的方法制备了EMZ-Mg肠溶微丸，以肠溶微丸在人工胃液中的耐酸力及体外溶出度为评价指标，对其进行处方工艺研究。

图1 三水合埃索美拉唑镁的结构式

1 仪器与试药

高效液相色谱仪（岛津SPD-20A紫外检测器，LC-20AT泵）；小型流化床包衣机（沈阳药科大学制药厂）；BT100-2J型恒流泵（保定兰格恒流泵有限公司）；ZRS-4型智能溶出仪 （天津大学无线电厂）；BS124S型分析天平 （德国Sartorious公司）；85-1B型磁力搅拌器（巩义市予华仪器有限责任公司）。

EMZ-Mg（江苏吴中苏药医药有限公司，批号101003）；空白糖丸芯（Non-pareil seeds，德国JRS公司）；欧巴代03K1922（美国卡乐康公司）；丙烯酸树脂（Eudragit L30D-55，上海德固赛辅料公司）；柠檬酸三乙酯（TEC，上海晶纯试剂有限公司）；羟丙基甲基纤维素E5（HPMC E5，美国卡乐康公司）；滑石粉（Talc，广西桂林航天药用滑石有限责任公司）；乙腈（色谱纯,山东禹王实业有限公司）；其他试剂均为分析纯。所用辅料均为药用级。

2 方法与结果

2.1 载药微丸的制备

采用流化床包衣机（底喷）对空白糖丸芯上药制备含药微丸。称取空白糖丸芯20 g置流化床包衣装置中，原料药研磨过100目筛，以3%的HPMC E5水溶液为粘合剂，称取处方量的药物混悬于HPMC水溶液中，持续搅拌条件下进行流化上药。控制温度37～39℃；雾化压力0.15～0.2 MPa；鼓风频率29.5 Hz；喷液流速0.5～1 mL·min-1。所制药丸于40℃流化干燥30 min。

2.2 载药微丸的包衣

EMZ-Mg在小肠上端吸收，故选用在pH 5.5以上可溶的Eudragit L30D-55为肠衣材料。主药遇酸不稳定，而肠衣材料为酸性高分子化合物，pH值大约为3.5，故需在含药丸芯与肠溶层之间包被隔离层，将药物与酸性肠衣材料隔离[4]。本制剂选用欧巴代03K19229为隔离包衣材料，采用流化床包衣，工艺如下：2.2.1 隔离包衣 称取适量欧巴代03K19229，以水为溶媒配制含量为8%的溶液。将所配包衣液在持续搅拌状态下用喷枪喷洒至含药微丸上，控制床温40℃，雾化压力0.2 MPa；鼓风机频率29.5 Hz；喷液流速0.5 mL·min-1。包衣增重约12%，40℃流化干燥30 min。

2.2.2 肠溶包衣 称取滑石粉（Talc，抗粘剂）6 g，柠檬酸三乙酯（TEC，增塑剂）3 g，加入适量水中,匀化,缓慢倒入搅拌状态下的Eudragit L30D-55（50 g）中，配成聚合物含量为8%的肠溶包衣液。将包好隔离衣的微丸置于流化床中包肠溶衣，包衣结束后40℃干燥2 h，包衣厚度以隔离小丸增重计。通过考察不同包衣增重的肠溶微丸在0.1 mol·L-1HCl（人工胃液，SGF）中2 h的稳定性情况及pH 6.8的磷酸盐缓冲液（人工肠液，SIF）中45 min的溶出情况来确定包衣液用量。包衣工艺条件:鼓风机频率:29.5 Hz；雾化压力:0.15 MPa；喷液流速:1 mL·min-1；流化温度:30～35℃。

2.2.3 包衣增重量的确定 经过多次反复的包衣试验,隔离层的增重为含药丸芯重量的12%～15%时,隔离层既能很好地将主药和肠溶衣完全隔离开,避免药物与酸性膜材直接接触而影响药物的稳定性，又不致包衣偏厚影响药物释放。几种不同肠溶增重的微丸在SGF中作用2 h的剩余药量和SIF中45 min的累计释放量如图2所示。由图2可知，肠溶衣层的增重为隔离丸重的50%～60%时，肠溶微丸在SGF中2 h稳定（降解量＜10%），在SIF中的溶出情况良好，15 min即可溶出标示含量85%的药物。

当肠衣层增重为隔离层丸重的30%～40%时,由于微丸在酸液中不稳定,故未测定其溶出度。当肠衣层增重大于隔离层丸重的60%时，由于肠衣层过厚，微丸在肠液中崩解较慢，45 min后溶出杯中仍残留少量未崩散的颗粒。因此，本制剂以肠衣层增重55%为优选处方。

图2 肠溶衣增重对微丸耐酸力及溶出度情况

2.3 EMZ-Mg在释放介质中的稳定性研究[5-6]

PPIs类药物在酸性和中性介质中不稳定，EMZMg在SIF中的半衰期仅为8 h（37℃）。因此，有必要对药物在缓冲液介质（SIF）释放过程中的稳定性进行研究，为其肠溶制剂的释放度测定提供实验依据。

按一个制剂规格，精密称取EMZ-Mg原料药22.4 mg于溶出杯中，将其溶于1000 mL磷酸盐缓冲液（pH 6.8）中，转速100 r·min-1。分别于0、5、10、15、30、45 min取样10 mL，0.45 μm微孔滤膜过滤，精密量取续滤液5 mL，立即加入0.25 mol·L-1的NaOH溶液1 mL，摇匀作为供试样品。取供试液20 μL注入液相色谱仪，照“2.4.1”项下色谱条件，测定EMZ-Mg的含量，以0 min药物含量（C0）为100%，计算各个时间点的剩余药物（Ct）百分含量。

实验结果表明：EMZ-Mg在释放介质中较稳定，45 min药物略有分解（约3.02%），能够满足释放度考察的要求，但随着时间的延长，EMZ-Mg分解增加（见表1），因此取样后应该加碱处理并尽量迅速测定。

表1 EMZ-Mg剩余量与时间的关系

2.4 耐酸力及溶出度测定

2.4.1 色谱条件[7-8]色谱柱：Kromasil C8（150 mm× 4.6 mm，5 μm）；流动相：乙腈-0.01 mol·L-1磷酸氢二钠（pH 7.6）（27∶73）；检测波长：302 nm；柱温：30℃；流速：1.0 mL·min-1；进样量：20 μL。

2.4.2 耐酸力的测定[6，9]因EMZ-Mg在酸中迅速分解，故无法直接测定其在酸中的释放量，因此需测定其未释放的药物含量，即为耐酸力。取本品，照释放度测定法 （《中国药典》2010年版二部附录XD第二法），以盐酸溶液（9→1000）750 mL为溶剂，转速100 r·min-1，2 h后停止并取出微丸，用蒸馏水冲洗微丸表面残留的酸液，滤纸吸干。将小丸转移至100 mL棕色量瓶中，加入无水乙醇20 mL，超声振荡5 min，加入0.01 mol·L-1的硼砂溶液60 mL，超声振荡5 min，将溶液冷却至室温，硼砂溶液定容，摇匀，滤过，取续滤液1 mL至10 mL量瓶中，硼砂溶液定容，摇匀作为供试液。另取EMZ-Mg对照品适量，精密称定，同法配置成对照品溶液，照高效液相色谱法按外标法以峰面积计算剩余药物含量。

取自制肠溶微丸3批（肠溶增重55%），含量及耐酸力测定结果见表2。3批样品耐酸力良好，批次间差异较小。

表2 3批产品的耐酸力测定结果（n=6）

2.4.3 溶出度的测定[6]取自制肠溶微丸3批，照释放度测定法 （《中国药典》2010年版二部附录XD第二法），以SGF 750 mL为溶剂，转速100 r·min-1，2 h后，向容器中加入预热至37℃的磷酸钠溶液（0.2 mol·L-1）250 mL，分别于5、10、15、30、45 min取样，依法操作，HPLC法测定溶出量，并绘制溶出曲线。

按处方工艺制备3批肠溶微丸样品（肠溶增重55%），测定其在人工胃液中作用2 h后，人工肠液中释放45 min后的溶出度。由图3可知肠溶微丸在人工肠液中释放迅速，达到了速释的目的。

图3 EMZ-Mg肠溶微丸在人工肠液中的溶出曲线（n=6）

3 讨 论

3.1 EMZ-Mg在酸性pH条件下镁离子游离，最终以EMZ的形式发挥药效。因其对酸性介质不稳定，因此为了使药物口服后不被胃酸破坏，需将其制备成肠溶制剂。EMZ在小肠上端吸收，故选用在pH 5.5以上可溶的Eudragit L30D-55为肠衣材料，以达到药物在十二指肠释放的目的。包衣液pH值在4.0左右，如果直接进行肠溶包衣，会使主药分解变色。故选用对药物无影响的欧巴代作为隔离材料，进行保护性包衣，较好地解决了肠溶微丸的稳定性问题。

对EMZ-Mg在人工胃液中的稳定性进行考察，结果表明在《中国药典》规定的释放时间内（45 min）降解的药物约为3%，不会影响释放度的考察结果。但是释放考察完成后样品应尽快测定，如果放置时间过长，药物同样容易分解使测定结果偏差。

3.2 微丸属于剂量分散型制剂，口服后子单元在胃肠道迅速分布形成均匀分散的微粒系统，可有效避免由于局部药物浓度过高对胃黏膜的刺激性，改善药物吸收，从而提高生物利用度，也可降低由于进食和胃排空等引起的个体内和个体间差异，避免剂量突释（dose bumping）现象，保证用药的安全性[9]。

3.3 实验结果表明，本制剂具有较好的耐酸力，SGF中作用2 h后，3批微丸的剩余药量均可达投药量的98%以上，由此可预见本制剂在口服后可有效避免胃酸对药物的降解破坏，安全到达肠道吸收部位，且其溶出迅速完全，15 min即可达到标示量的85%以上，可预测药物能够在肠道较好的释放吸收。

该工艺制备的肠溶微丸耐酸力及溶出度均符合《中国药典》要求，且有效解决了埃索美拉唑镁的稳定性问题，制备工艺简单易行，重现性好，可进一步应用于工业化生产。

[1] 杨 丽，严宝霞.埃索美拉唑的药动学[J].中国新药杂志，2003，13（5）：398-400.

[2] British Pharmacopoeia2011.Volume I&II[S].2011：821.

[3] Bergstrand PJA,Lovgren KI,Walleriusgatan,et al.Multiple pharmaceutical preparation containing proton pump inhibitor:WO,96/01624[P].1996-01-25.

[4] 胡海洋，宋华先，陈大为，等.奥美拉唑肠溶微丸的制备及其处方优化[J].中国药学杂志，2003，38（10）：780-1.

[5] 夏才付，刘向荣，胡寿荣.奥美拉唑在释放介质中的稳定性研究[J].中国药品标准，2008，9（1）：11-3.

[6] 国家药典委员会.中华人民共和国药典：二部[S].北京：中国医药科技出版社，2010：1039-40.

[7] 于西全，肖 华，陈 欢.奥美拉唑肠溶胶囊的质量标准研究[J].中国药业，2008，17（22）：28-9.

[8] 陈新菊，张爱华.奥美拉唑肠溶胶囊释放度的研究[J].中国现代应用药学杂志，1998，15（2）：28-9.

[9] Debunne A,Vervaet C,Mangelings D,et al.Compaction of enteric-coated pellets:influence of formulation and process parameters on tablet properties and in vivo evaluation[J].Eur J Pharm Sci,2004,22(4):305-14.