5-羟色胺和白介素18与皮肤免疫系统的相关性研究

梁华，朱明雪，孙燕佩，徐静，王晓璐

(黑龙江中医药大学方剂教研室，哈尔滨150040)

人体的免疫系统由三道防线构成。其中第一道防线是由皮肤和黏膜构成的，称为皮肤免疫系统。它们不仅能够阻挡病原体侵入人体，而且其分泌物(如胃酸、脂肪酸、乳酸和酶等)还有杀菌的功效。

皮肤作为人体最大的器官，是宿主防御的第一道防线。作为非特异性免疫，它不仅是天然免疫的重要屏障，也参与了获得性免疫的产生和调节［1］。皮肤免疫功能的衰退不仅是皮肤衰老的结果，同时也是导致并促进皮肤衰老的原因之一［2］。1986年Bos首先提出皮肤免疫系统(SIS)的概念，SIS包括细胞成分和体液成分两部分，形成一个复杂的网络，并与体内其他免疫组织相互作用，共同维持皮肤微环境和躯体内环境的稳定［3-4］。皮肤免疫系统不仅具有非特异性免疫防御功能，而且能参与机体特异性免疫的抗原识别、免疫细胞的激活及皮肤免疫应答的全过程。

5-羟色胺(5-HT)能系统在哺乳动物包括人类和啮齿类动物皮肤中具有广泛的分布。5-羟色胺对免疫系统的影响较大，对先天性免疫和获得性免疫均具有调节作用。其中5-HT作为神经递质、免疫调节因子，拥有多种生理活性:引起皮肤的瘙痒反应、促炎症作用、局部肿胀、引起皮肤水肿等［5］。白介素18(IL-18)在正常人皮肤组织中分布较为广泛，在表皮各层活性细胞以及附属器中均有分布［6］。IL-18免疫网络调节中具有重要作用，其原名为IFN-γ诱导因子。它主要作用是诱导、调节T细胞、NK细胞中IFN-γ的产生，并与白介素12协同刺激Th1的免疫应答以及NK细胞的发展［7］。IL-18作为炎性反应的前体因子，在抗感染、抗肿瘤以及自身免疫性疾病的发病过程中均发挥着重要的作用。下面我们对两者在皮肤免疫系统中的作用进行综述。

1 5-HT在皮肤免疫系统中的作用

人们常常认为皮肤病理生理中的作用主要是由5-HT的血管活性作用、免疫调节作用以及所参与的过敏反应所致［8］。而目前的研究发现，皮肤能产生5-HT，且能将其转化成褪黑素，5-HT能系统包括5-羟色胺及其代谢中的关键酶以及其他重要代谢成分(如:褪黑素)［9-10］。5-HT与变应性皮肤病，例如荨麻疹、日光疹、接触性皮炎等，以及结缔组织病和血管性皮肤病，例如皮肤血管炎、硬皮病等，瘙痒性皮肤病均有关系［11］。有临床观察已证实，皮炎湿疹类、荨麻疹及瘙痒症中，5-HT升高明显(P＜0.05)［12］。痛痒的瘢痕组织与非痛痒的瘢痕组织相比，5-HT的表达显著升高(P＜0.01)，提示5-HT的表达增高可能导致病理性瘢痕临床痛痒症状的发生［13］。另有发现5-HT在慢性湿疹和银屑病皮损中KC上有显著表达，且其在斑秃的发病机制中有一定作用［14］。作为炎性介质的5-HT，在局部可能引起肿胀。所以对于皮肤疾病来说，5-羟色胺再摄取抑制剂(SSRIs)作为交感皮肤反应抑制类药物具有广泛的应用。

Rapport等人的研究表明，5-HT是血管收缩物质，也是吲哚合成物［15］。有研究发现，大鼠生前损伤5 min，5-HT含量明显升高，15 min达高峰，60 min开始下降。生前损伤各组5-HT含量均较自身对照组明显升高(升高40%以上，P＜0.05);而死后5 min和15 min组皮肤中5-HT含量均较自身对照组升高(P＜0.05)，但增加幅度均低于36%［16］，这一发现对法医学得研究有着很大指导作用。

上述作用的紊乱则可能涉及多种皮肤病的发生和进展。以上研究表明5-HT受体作为其功能性免疫调节和药理学作用中的成分，可能具有重要的免疫学效应。对5-HT系统进一步阐明，有利于多种皮肤疾病的认识和治疗。中医中药疗法作为有效治疗手段，其在5-HT系统介导或相关皮肤系统疾病治疗中的作用亟待进一步探讨［10］。

2 IL-18在皮肤免疫系统中的作用

角质形成细胞(KC)是皮肤的主要组成部分，也是皮肤中IL-18的主要来源。在机体的皮肤炎性反应过程中，KC细胞分泌IL-18，参与对皮肤炎性反应的调节［17-18］。而Koizumi等人的进一步研究发现，IL-18在正常人体的皮肤组织中分布较广泛，在表皮各层活性细胞以及附属器中均有分布［19］。IL-18可以诱导IFN-γ、肿瘤坏死因子(TNF-α)等炎症调节因子的表达;也可以调节NK细胞以及T细胞细胞毒的活性，并且在周围细胞因子的作用下，支持不同Th细胞亚型的分化和激活的进行，在天然免疫和获得性免疫之间起着桥梁的重要作用［18，20］。实验发现IL-18作为一种与中性粒细胞和T淋巴细胞有关的趋化因子，具有对炎症的双向调节作用，其与心肌炎症的进展和心肌细胞进行性免疫损伤有潜在的密切关系［21］。

细胞耗尽实验表明上皮角质细胞是IL-18的主要来源。说明IL-18可能在Th1型免疫反应发生过程中起重要作用，特别是由皮肤细胞引起的接触敏感反应［22］。Wong等人［23-24］发现红斑狼疮(SLE)患者的血清中IL-18水平升高明显，与疾病的活动度显著相关，且IL-18/IL-4的比例升高，说明其具有调控炎症发展的作用。Konishi等人［25］通过实验研究发现，IL-18能产生类似AD的炎症皮肤疾病的能力。Ohta等通过免疫组织化学和RT-PCR法分析出IL-18与银屑病的发病机制联系紧密，指出其在银屑病皮损中的表达较健康对照组是增高的［26-27］。Park等人［28］报道了B16鼠黑色素瘤细胞能够产生IL-18，其涉及到细胞内反应性氧中间体(ROI)的调节和Fas-配体的表达。Esfandiari等［29］研究发现IL-18是红斑性狼疮样疾病的重要调节因子，其也可以作为器官特异性自身免疫性疾病的治疗的新靶点。IL-18的水平均降低与特应性皮炎(AD)的发病机制有关［30］。另外，IL-18为研究皮肤的恶性肿瘤的发病机制也提供了重要的线索，且其与皮肤损伤修复也有一定关联性。

通过对IL-18在皮肤病中的研究，为其生物学活性的研究以及皮肤病的病因学研究和临床治疗等方面的研究提供了新途径，尤其是IL-18应用于临床治疗的研究已引起了国内外众多学者的关注，其在抗感染以及抗肿瘤中也已取得了肯定的效果［27］。

3 小结与展望

在进行免疫研究时，人们往往把免疫器官和血清中的免疫指标作为研究对象，而忽略了机体第一道免疫防线——皮肤的免疫作用。大部分文献研究大脑中的5-HT含量对机体免疫的影响，对IL-18的相关免疫学研究也是少数的。而本文通过综述皮肤中免疫指标5-HT、IL-18的作用机制、免疫特点，进一步阐述5-HT、IL-18在皮肤免疫系统中的作用及特点，也为深入研究这两个皮肤指标对机体免疫调节作用奠定理论基础。

通过以上综述，笔者认为，5-HT、IL-18可以作为研究皮肤免疫系统的免疫学的特征指标。另外，皮肤免疫功能的衰退与皮肤的衰老有关;皮肤的衰老又与年龄的增长有关。由此可以假设，机体的衰老会造成皮肤免疫功能的衰退。下一步我们将对亚急性衰老模型小鼠的皮肤免疫指标5-HT、IL-18进行研究，并对模型小鼠施以补益方剂，观察补益方剂对衰老模型小鼠的皮肤免疫指标是否有影响，从而探究补益方剂的免疫学作用。

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