基于脾虚湿盛病机的类风湿关节炎“从脾论治”研究

万磊，刘健，程园园，刘磊，冯云霞

(1.湖北中医药大学，武汉430065;2.安徽中医学院第一附属医院;3.安徽中医学院)

类风湿关节炎(RA)是以周围关节对称性、慢性全身性的自身免疫性疾病，属于中医学“痹证”范畴。大量的临床观察和实验研究发现，RA的中医学病机为“脾胃虚弱、湿浊内生，气血不足、营卫失调，痰瘀互结，脉络阻滞”，中医证候呈现脾“虚湿盛、虚实夹杂”的临床特征［1-3］。“气血不足、营卫失调、正气不足”是RA发病的内在因素，脾胃虚弱在本病发生发展过程中占有重要地位。脾虚运化无力，气血生化之源不足，筋骨血脉失于调养，发为痹病。依据“从脾论治”原则拟定的具有“健脾化湿通络”功效的中药复方“新风胶囊”(由薏苡仁、黄芪、蜈蚣、雷公藤等组成)应用于临床，取得了满意的临床疗效。

1 临床研究

1.1 健脾化湿通络法治疗RA的疗效观察 研究表明［4-10］，通过对600例RA患者临床观察，新风胶囊治疗RA的总有效率与雷公藤对照组基本相似。健脾化湿通络中药复方新风胶囊在改善患者关节晨僵、关节疼痛、肿胀、压痛等，提高关节功能等方面的作用与雷公藤多苷片对照组相近;且新风胶囊组和雷公藤多苷片组的止痛起效时间及消肿起效时间基本相同。而新风胶囊能显著降低RA患者疲倦乏力、少气懒言、关节重着、大便稀溏、食欲减退、食后腹胀的积分值，改善脾虚湿盛症状;新风胶囊在改善患者整体症状、减少药物的不良反应(如食欲减退、恶心、呕吐等)方面优于雷公藤多苷片组及甲氨蝶呤组。

1.2 健脾化湿通络法对RA贫血的影响 临床研究发现，RA患者存在红细胞(RBC)、血色素(Hb)的降低，可出现倦怠乏力、面色苍白或萎黄、唇甲色淡、心悸多梦等气血不足的表现。通过新风胶囊干预后，新风胶囊能改善实验室指标(RBC、Hb)和整体症状(倦怠乏力、面色苍白等)，还能升高血清铁含量及调节血清促红细胞生成素(EPO)水平［5］。

1.3 健脾化湿通络法对RA血小板病变的影响研究发现［6-7］，活动期RA患者血小板参数PLT、PCT显著升高，血小板超微结构明显破坏，且与活化指标P-选择素(Ps)，室验室指标如ESR、CRP、IgG及关节疼痛、关节肿胀、关节压痛和晨僵时间具有相关性。经新风胶囊治疗后，RA患者血小板的超微结构改善，Ps表达下降，关节局部症状改善，炎症活动性指标下降，提示新风胶囊可以减轻RA滑膜炎症，从而延缓病情的进展［8-9］。

1.4 健脾化湿通络法对RA补体调节蛋白的影响新风胶囊干预后，RA患者关节局部症状、炎症指标改善的同时，CR1和 CD59明显升高［10］，提示新风胶囊能调节体内过亢的自身免疫反应，从而减少补体对自身细胞的攻击。

1.5 健脾化湿通络法对RA患者T细胞免疫的影响 研究表明［11］在活动期180例RA患者外周血CD4+CD25+CD127loTreg数量及占CD4+T细胞比例均低于正常组。而新风胶囊能降低CD4+，升高CD8+，使CD4+/CD8+维持在正常的水平，同时，新风胶囊治疗后CD4+CD25+CD127loTreg表达水平较治疗前和对照组提高［12-14］。

1.6 健脾化湿通络法对RA脂质代谢的影响 通过对120例RA患者脂质的代谢研究发现，RA患者在出现关节疼痛、关节肿胀、关节压痛时，出现血脂异常，表现为前蛋白(PA)、高密度脂蛋白(HDL)、载脂蛋白A1(Apo-A1)、载脂蛋白B(Apo-B)降低。研究发现，新风胶囊治疗后，RA患者 PA、HDL、Apo-A1、Apo-B显著升高，而对照组(正清风痛宁)除PA显著升高外其余均无显著变化。与对照组相比，新风胶囊组PA显著增高，且在改善关节疼痛、关节肿胀、关节压痛和晨僵时间显著优于对照组［14-16］。

1.7 健脾化湿通络法对RA肺功能的影响 有研究发现，通过健脾化湿通络中药复方新风胶囊干预后，RA 患者肺功能 MVV、IC、MVV、FEF25、FEF50、PEF均明显升高，且优于对照组(正清风痛宁)［13，17］。

1.8 健脾化湿通络法对RA心功能的影响 通过对128例RA患者心电图观察，发现心电图异常者占29.69%，其中ST-T变化占57.90%，传导阻滞占23.69%，频发室早、左室高电压占7.90%。进一步通过心脏彩色多普勒超声发现，280例RA患者心功能常率最高的为左室舒张功能下降并主闭(20.6%)，单纯左室舒张功能下降(17.6%);左心房舒张期内径(LVDd)、室间隔厚度(IVST)、舒张晚期血流峰值流速/A峰显著升高。通过中药复方新风胶囊治疗后，RA患者胸闷气短，身疲乏力症状明显改善，其心功能水平明显提高［18-19］。

2 实验研究

2.1 健脾化湿通络中药新风胶囊能维持免疫平衡实验研究表明，新风胶囊通过恢复或维持脾脏、胸腺正常的结构和功能而调节细胞免疫反应，进而减少免疫球蛋白、类风湿因子的产生和免疫复合物的形成，减少细胞活性物质在滑膜的沉积［20-22］。

2.2 健脾化湿通络中药新风胶囊能降低血管通透性 经健脾化湿通络药新风胶囊治疗后，随着关节炎指数的改善，IL-1、TNF-α 及 VEGF下降，IL-4、IL-10上升，说明新风胶囊通过下调 IL-1、TNF-α、VEGF，上调IL-4、IL-10，调节细胞因子网络，从而抑制了细胞因子的促炎效应，增强了细胞因子的抗炎效应，降低血管通透性，而起到改善AA大鼠关节病变的作用［23］。

2.3 健脾化湿通络中药新风胶囊能调节滑膜、胸腺细胞凋亡 有研究显示，经新风胶囊治疗后，AA大鼠滑膜Fas、Fas-L基因表达增加、Bcl-2基因表达减少，滑膜、胸腺淋巴细胞凋亡率显著升高，从而促进滑膜细胞凋亡，减少了进入外周循环的淋巴细胞数，相应地减少了自身反应淋巴细胞数量，进而抑制了自身免疫反应［24］。

2.4 健脾化湿通络中药新风胶囊能调节TGF-β1/Smads信号通路 有研究发现，AA大鼠中Ⅰ型TGF-β 受体(TβRⅠ)、Smad3 明显升高，Smad7降低;通过新风胶囊干预后，新风胶囊组大鼠TGF-β1、Smad3 明显降低，Smad7 明显升高［25］。

2.5 健脾化湿通络中药新风胶囊能调节Notch信号通路 Notch通过其配体与受体的相互作用，调控细胞的分化、增殖和凋亡。Notch有Notch1-4四种受体，Delta1、Delta3、Delta4 及 Jagged1、Jagged2 五种配体，相邻的细胞可以通过Notch配体与受体的结合传递 Notch信号。研究发现，AA大鼠中Notch1、Jagged1、Jagged2的表达较健康对照组显著降低，Notch3、Notch4、Delta1的表达显著升高。新风胶囊组较模型对照组大鼠Notch1、Jagged1、Jagged2显著升高，Notch3、Notch4、Delta1降低;说明经新风胶囊干预后，上调Notch1、Jagged1、Jagged2的表达，下调Notch3、Notch4、Delta1的表达，调节Notch信号传导通路，改善AA大鼠关节局部症状［26］。

2.6 健脾化湿通络中药新风胶囊能调节调节T细胞、FoxP3的表达 有研究发现，新风胶囊组大鼠外周血 CD4+CD25+Treg、FoxP3mRNA及 FoxP3蛋白表达高于模型组，说明FoxP3促进CD4+CD25-T细胞向CD4+CD25+Treg转化，同时抑制CD4+CD25+Treg进一步分化，释放大量抑制性细胞因子，抑制关节的炎性反应，从而延缓炎症介质对关节组织细胞的进一步损害［25，27］。

2.7 健脾化湿通络中药新风胶囊能调节血管活性肽和神经递质 动物实验研究发现，AA大鼠的HR、HI、左室收缩末压(LVSP)、左室舒张末压(LVEDP)显著升高，左室内压上升/下降最大速率(±dp/dtmax)显著下降。新风胶囊能降低AA大鼠的HR、HI、LVSP、LVEDP、+dP/dtmax，升高-dp/dtmax，从而增强心肌收缩力和射血功能进而改善AA的心功能。进一步研究发现新风胶囊改善RA心功能的机制:降低外周血中神经递质5-HT的释放，以调节心率;调节血管活性肽ET-1与CGRP的平衡，改善心肌缺血、代谢紊乱和心肌细胞增殖;降低血清中BNP及心脏BNPmRNA的表达水平，改善AA大鼠的心功能［28］。

2.8 健脾化湿通络中药新风胶囊能调节神经-内分泌-免疫网络 有实验显示，通过新风胶囊干预后，XFC组大鼠的自主活动次数显著增加、跳台错误次数明显减少、大鼠跳下平台的时间(SDL)延长、反应时间(EL)缩短，抑制性氨基酸γ-氨基丁酸(GABA)含量降低，谷氨酸/γ-氨基丁酸(GLU/GABA)值升高。XFC组神经细胞整体结构完整，大部分嵴突完整，个别线粒体嵴紊乱，粗面内质网无扩张。新风胶囊能下调从大鼠脑组织GABA、血清皮质醇，上调GLU/GABA，改善神经细胞及胸腺淋巴细胞超微结构，从而维持神经-内分泌-免疫网络的平衡，这是其改善AA大鼠行为及病情的重要机制［29-32］。

总之，脾虚湿盛是RA病机的特征之一，脾虚在RA的发生、发展过程中起着关键的作用，而采用健脾化湿通络法拟定的中药复方新风胶囊应用于临床取得了重大的疗效，因此，健脾化湿通络法也将为RA的治疗提供新的治疗途径，扩大RA治疗的新思路。

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