药用辅料磺丁基醚-β-环糊精在不同制剂中的应用进展

曹雅培，王静，曹德英（河北医科大学药学院，石家庄050017）

环糊精（CD）是淀粉经酶解环化后得到的6～12个葡萄糖分子连接而成的环状寡糖，拥有1个特殊的环状中空圆筒形结构，具有疏水的内层和亲水的外层。常见的CD有α-CD、β-CD、γ-CD 3种，其中以β-CD在水中溶解度最小，最易从水中析出结晶，故应用较多。但β-CD由于水溶性小、肾毒性大、溶血作用强等缺点，严重限制了其在药学领域的广泛应用。为了克服天然β-CD本身具有的缺点，研究者发展了一系列β-CD的衍生物，主要分为甲基化或烷基化衍生物、羟烷基化衍生物、分枝化衍生物、磺烷基醚化衍生物等几大类[1，2]，其中2个重要的衍生物分别是羟丙基-β-CD（HP-β-CD）和磺丁基醚-β-CD（SBE-β-CD），二者均具有水溶性好、包合能力强、肾毒性低、溶血作用小、局部刺激性轻微及口服或注射安全等特点[3]，在医药领域已受到广泛重视。SBE-β-CD作为性能更为优良的药用辅料[1]，现已成为国内、外研究的热点。为此，笔者对SBE-β-CD在不同制剂中的应用进展作一简要综述如下。

1 SBE-β-CD的理化性质

SBE-β-CD是由β-CD与1，4-丁烷磺内酯发生取代反应得到的亲水性β-CD衍生物。最常见的是取代度分别为4和7的SBE4-β-CD 与 SBE7-β-CD，后者商品名为 Captisol®。 SBE-β-CD为白色或类白色无定形固体粉末，在水中的溶解度大于700 mg·mL－1[4]。30%SBE-β-CD水溶液的pH值为5.4～6.8。SBE-β-CD经口服后，以原型快速经尿液排出，其清除率接近肾小球滤过率，主要分布在细胞外液，与血浆蛋白的结合率较低。在相同的浓度时，SBE-β-CD溶血作用远小于β-CD，且肾毒性低，刺激性小[5]。

2 SBE-β-CD在口服制剂中的应用

溶解度差是难溶性药物口服生物利用度低的主要原因之一，SBE-β-CD可以作为包合材料与难溶性药物形成包合物，从而提高难溶性药物的溶解度，有利于增加口服生物利用度。此外，其还可增加药物的稳定性，减少药物的刺激性，掩盖药物的不良气味或味道等。现举例如下。

伊曲康唑（Itraconazole）是一种广谱的抗真菌药。由于水溶性差，其口服生物利用度较低。Brewster等[6]研究比较了β-CD（SBE-β-CD、HP-β-CD）与表面活性剂（如吐温-20）对伊曲康唑的增溶及稳定作用。结果发现，SBE-β-CD和HP-β-CD对伊曲康唑的增溶效果比表面活性剂更显著。伊曲康唑在0.25%（质量浓度，W/V）的SBE-β-CD和HP-β-CD溶液中的溶解度分别为1 700、770 μg·mL－1，而在相同浓度的吐温-20溶液中的溶解度为400 μg·mL－1。此外，β-CD对伊曲康唑的稳定化作用也比表面活性剂显著。伊曲康唑的SBE-β-CD、HP-β-CD和吐温-20溶液在室温下放置24 h，其溶解度下降程度有所不同，在SBE-β-CD溶液中，溶解度下降12.5%，HP-β-CD溶液中下降8%，而在表面活性剂中的溶解度下降了94%。

酮洛芬（Ketoprofen）为芳基烷酸类化合物，具有镇痛、消炎及解热作用。由于其在水中几乎不溶，故影响其临床疗效。Fukuda等[7]研究比较了β-CD及SBE-β-CD对酮洛芬的增溶作用。体外溶出试验发现，采用热熔-挤出法制备的SBE-β-CD-酮洛芬包合物，在0.1 mol·L－1盐酸溶液中，药物在30 min时溶出达到91.6%，相同条件下的β-CD-酮洛芬的包合物中药物在30 min时溶出为55.4%。结果表明，与β-CD相比，SBE-β-CD能更好地与酮洛芬形成稳定的复合物，显著地提高了酮洛芬的溶出速率，并有利于提高其生物利用度。

达那唑（Danazol）是人工合成的一种甾体杂环化合物。由于水溶性很差，且口服首关效应大，导致该药的口服生物利用度很低。Ashwinkumar等[8]采用溶剂旋转蒸发法制备了达那唑与不同取代度的SBE-β-CD的包合物。结果表明，达那唑与不同取代度的SBE-β-CD均能形成1∶1的包合物，相溶解度曲线呈AL型，且包合常数随着取代度的增加而增加。体外溶出试验发现，达那唑-SBE-β-CD包合物中药物在10 min时溶出85%以上，而二者的物理混合物中药物在10 min时仅溶出15%。Jain等[9]制备了达那唑-SBE-β-CD包合物的口含片。在Beagle犬体内研究发现，口服该包合物口含片后，其绝对生物利用度为25%，而市售的达那唑普通片剂的绝对生物利用度仅为1.8%。由以上结果可见，达那唑经SBE-β-CD包合后，不仅提高了溶出速率，而且提高了其生物利用度。

3 SBE-β-CD在注射剂中的应用

SBE-β-CD不仅可以增加药物的溶解度，提高药物的稳定性及安全性，而且可以减小注射剂对给药部位的刺激性，使药物快速地达到所需要的血药浓度，延长药物的作用时间等。目前美国辉瑞公司已成功开发了以SBE-β-CD作为包合材料的抗精神病药物齐拉西酮（Ziprasidone）的注射剂，并在美国、瑞典上市。SBE-β-CD具有安全性高、增溶与包合能力强等优点，作为注射用辅料有着广阔的应用前景。现举例如下。

芬太尼（Fentanyl）是一种合成类阿片受体激动药，属于强效镇痛药，用于麻醉前、中、后的镇静与镇痛。由于口服时首关效应大，一般用于注射给药。Holvoet等[10]研究了SBE-β-CD和HP-β-CD作为赋形剂在提高注射用芬太尼效用上的潜力。结果发现，这2种β-CD均能与芬太尼形成1∶1包合物，且药物溶解度均随着β-CD浓度的增加而增加。通过绘制相溶解度曲线，可选择合适的β-CD浓度，使得注射液中游离药物与被包合药物同时存在。其中游离药物剂量可以保证注射给药的最低有效量，被包合的药物作为药物储库，缓慢地释放药物，从而达到长效的目的。上述结果提示，用SBE-β-CD作为增溶剂与稳定剂，有可能制备芬太尼的长效注射剂。

两性霉素B（Amphotericin B，AmB）属多烯类广谱抗菌药物，用于系统性真菌感染。注射用AmB毒性较大，长期使用会导致肾及循环系统损伤，限制了其临床应用。Chakraborty等[11]以水溶性β-CD衍生物（如SBE-β-CD、HP-β-CD等）为包合材料，与AmB制备成包合物。由于AmB能进入β-CD的空腔内，即可以显著地提高AmB的稳定性。经溶血试验发现，AmB原料药在118 μg·mL－1时，引起红细胞100%溶血，而AmB-HP-β-CD包合物及AmB-SBE-β-CD包合物能引起红细胞100%溶血的浓度分别为226、234 μg·mL－1，远大于AmB原料药。以上的结果表明，AmB-SBE-β-CD制备的包合物注射液能增加AmB的稳定性，提高用药安全性，从而提高AmB在临床上的治疗窗。

胺碘酮（Amiodarone）属于Ⅲ类抗心律失常药，被广泛地用于治疗心律失常。临床应用的胺碘酮注射液是以吐温-80、苯甲醇等作为增溶剂，静脉注射时容易引起低血压。有报道[12]称将胺碘酮与β-CD制备成包合物后，可减少胺碘酮注射液的低血压效应，同时还能增加胺碘酮的溶解性。Cushing等[12]制备了胺碘酮-SBE-β-CD包合物，并比较了该包合物与胺碘酮注射液在Beagle犬体内的血液动力学效应。结果发现，Beagle犬注射胺碘酮注射液后，平均主动脉压、心输出量及心肌收缩力快速、显著地减少；心率短暂性地有所增加，但不显著；体循环血管阻力减少。而注射胺碘酮-SBE-β-CD包合物时，没有明显的血液动力学效应。结果提示，采用SBE-β-CD作为增溶剂，可以制备更安全、有效的胺碘酮注射液，降低给药后发生低血压的危险。

4 SBE-β-CD在鼻腔给药制剂中的应用

鼻腔给药具有药物吸收迅速、起效快、生物利用度高、给药方便、易于被患者接受且可以避免肝脏的首关效应等优点，目前已成为药剂学研究的热点之一[13，14]。但是，由于鼻部药物渗透率较低，鼻腔内存在的许多酶能引起药物降解以及鼻黏膜纤毛具有较强的清除功能等生理因素的存在，影响了药物吸收[15]。SBE-β-CD应用于鼻腔给药制剂中，可以提高药物的溶解性及稳定性，增加鼻黏膜的渗透性，有利于提高药物的生物利用度。现举例如下。

昂丹司琼（Ondansetron）为一种高度选择性的5-羟色胺3（5-HT3）受体拮抗药，能抑制由化疗和放疗引起的恶心呕吐。Cho等[16]以SBE-β-CD为增溶剂及稳定剂制备了昂丹司琼鼻腔给药制剂。处方组成为昂丹司琼浓度40 mg·mL－1、10%（W/V）SBE-β-CD、10%（W/V）聚乙二醇300（PEG300）、0.01%（W/V）氯化苯甲烃胺。稳定性试验表明，该制剂在35℃环境下，至少可保存18 d。大鼠体内药动学研究表明，鼻腔给药、口服、静脉注射昂丹司琼的浓度-时间曲线下面积（AUC0～2h）分别为（53.2±9.5）、（24.9±12.6）、（51.1±7.4）ng·h·mL－1。口服的绝对生物利用度为0.49%，而鼻腔给药为1.04%，与口服相比提高了大约1倍。

咪达唑仑（Midazolam）具有抗焦虑、镇静作用，用于治疗各种失眠症、睡眠节律障碍。其水溶性较低仅5 mg·mL－1，临床使用的注射剂中需加入潜溶剂，注射后不仅会出现疼痛、刺激性等不适反应，而且由于溶解度较低，药物会以沉淀的形式析出，从而影响咪达唑仑注射剂的效用[14]。Loftsson等[17]比较了不同的β-CD（SBE-β-CD、HP-β-CD、二甲基-β-环糊精（DM-β-CD））对其溶解度和稳定性的影响。研究发现，SBE-β-CD对咪达唑仑的增溶效果最好，且二者能以1∶1形成包合物。稳定性试验发现：（1）高温试验：咪达唑仑鼻腔喷雾溶液密封后，于121℃的高压灭菌器中放置40 min，冷却至室温，经0.45 μm滤膜过滤，采用高效液相色谱法测定咪达唑仑的含量，结果发现含量无显著减少，说明该制剂对高温稳定；（2）6次循环高温试验：咪达唑仑鼻腔喷雾溶液密封后，于121℃的高压灭菌器中放置20 min，冷却至室温，再进行下次加热，循环6次后，采用高效液相色谱法测定咪达唑仑的含量，结果发现含量无减少，说明循环高温对该制剂的稳定性无影响；（3）长期试验：咪达唑仑鼻腔喷雾溶液密封后，于暗处室温下放置12个月，于规定时间点取样，采用高效液相色谱法测定咪达唑仑的含量，结果表明，室温下咪达唑仑含量降低95%所需要的时间超过2年。人体内药动学研究选用6名志愿者，随机分为2组，一组给予咪达唑仑鼻腔喷雾剂（0.06 mg·kg－1），另一组静脉注射咪达唑仑2 mg。结果发现，咪达唑仑鼻腔喷雾剂对鼻腔的刺激性轻微，且给药后药物迅速吸收，达峰时间tmax为（15±2）min，消除半衰期t1/2β为（2.2±0.3）h，绝对生物利用度为（73±7）%。

5 SBE-β-CD在眼用制剂中的应用

大多数药物在眼部的生物利用度较低，主要原因是由于引流和泪液稀释冲洗导致角膜前的药物快速、大量的损失。SBE-β-CD与刺激性药物包合，可掩盖其刺激性，增加药物角膜透过率，提高生物利用度，同时还可置换对眼组织有刺激性的辅料。研究[18]考察比较了不同的CD衍生物对角膜上皮细胞的毒性大小为：α-CD＞DM-β-CD＞SBE-β-CD≈HP-β-CD＞γ-CD，且CD衍生物的细胞毒性均小于常用眼用制剂赋形剂，如苯扎溴铵、聚乙烯醇等。现举例如下。

O，O′-（1，4-xylylene）bispilocarpic acid diesters为毛果芸香碱（Pilocarpine）的前体药物，具有缩瞳、降低眼内压、调节痉挛的作用，主要用于治疗青光眼引起的低眼压。该前体药物提高了其在眼部使用的生物利用度，但由于对眼睛的刺激性较大，使其临床应用受限。Saarinen-Savolainen等[19]研究了SBE-β-CD、HP-β-CD对毛果芸香碱前体药物的包合作用。研究发现，在pH7.4的缓冲液中，毛果芸香碱前体药物与HP-β-CD可形成1∶1或1∶2包合物，而与SBE-β-CD形成1∶1包合物。溶血试验发现，这2种β-CD均能减少前体药物溶液的表面活性，从而使溶血作用降低了3～10倍。此外，Jarho等[20]还发现，该药滴眼剂处方中加入SBE-β-CD后，还能显著地减少药物对兔眼的刺激性，其原因可能是由于包合物能在眼部缓慢释放药物，降低了局部药物浓度，减少由于药物快速吸收或析出沉淀而导致的对眼睛的刺激。

巴洛沙星（Balofloxacin）为氟喹诺酮类抗菌药物，可溶于水，但在水中的溶解度受pH值影响显著，在酸性条件下更易溶解。由于滴眼剂对pH值与渗透压均有严格的要求，因此要在滴眼剂中加入增溶剂，以增加巴洛沙星的溶解度。张晓颖等[21]在滴眼剂处方中加入SBE-β-CD作为增溶剂，并研究了该制剂的质量、稳定性与对眼部的刺激性。稳定性试验发现，在强光照试验中，处方中含有SBE-β-CD的巴洛沙星滴眼液中的有关物质无显著变化，而不含SBE-β-CD的滴眼液中的有关物质含量有所增加，由0 d的（0.12±0.02）%增加至10 d时的（0.35±0.05）%。可见，SBE-β-CD可以有效地增加巴洛沙星的光稳定性。同时，家兔眼部的刺激性实验表明，处方中加入SBE-β-CD可显著增加巴洛沙星滴眼液的生物相容性，减少对兔眼的刺激性。以上的结果提示，以SBE-β-CD作为增溶剂及稳定剂，有可能在眼睛可耐受的pH环境下制备成一种稳定性好、刺激性小的滴眼剂。

6 SBE-β-CD在经皮给药制剂中的应用

CD在经皮给药制剂中的应用已经受到越来越多的国内、外研究者的青睐。但是目前CD很难单独作为经皮吸收促进剂，需要与其他常用的经皮吸收促进剂合用，起到辅助药物经皮吸收的作用[22]。SBE-β-CD应用于经皮给药制剂中，可以增加药物的经皮渗透性，从而提高生物利用度，提高药物的溶解性及稳定性，防止挥发性成分的散失，掩盖不良气味等。现举例如下。

丁苯羟酸（Bufexamac）为非甾体类抗炎药物，临床上可用于治疗皮肤疾患。由于丁苯羟酸对光敏感，经皮给药时容易引起皮肤光敏反应，对皮肤造成伤害。Seto等[23]就以SBE-β-CD作为包合材料，制备了SBE-β-CD-丁苯羟酸包合物，以期望提高其光稳定性，降低光毒性。研究发现，丁苯羟酸与SBE-β-CD以1∶1形成包合物，当SBE-β-CD浓度超过20 μmol·L－1时，丁苯羟酸在SBE-β-CD溶液中的降解常数比丁苯羟酸溶液降低了30%，表明二者形成包合物后可以显著地提高丁苯羟酸的光稳定性，有效地减少光降解物质，提高临床用药的安全性。

7 展望

SBE-β-CD作为一种新型的药用辅料，具有其他CD衍生物无可比拟的优点。由于SBE-β-CD带有负电荷，与带正电荷的药物具有特殊的亲和力，可以更好地增加药物溶解度，提高药物生物利用度。目前，SBE-β-CD在口服制剂、注射剂、鼻腔给药制剂、眼用制剂、经皮给药制剂等方面已有较好的应用。但增加药物溶解性及稳定性的同时，可能也存在会降低药物效用的缺点。如经皮给药的某些药物，与SBE-β-CD形成包合物后，使用时不但不能起到促进表皮药物吸收的作用，甚至还可能阻碍皮肤深层对药物的吸收[24]。因此，如何克服这一缺陷，有待进一步的研究探讨。

另外，由于SBE-β-CD对于可质子化的手性化合物常常表现出优异的手性分离能力，在国内、外已广泛地作为手性添加剂应用于毛细管电泳、手性膜拆分及手性液相色谱等手性分离技术中[25～27]。相信随着对SBE-β-CD研究的不断深入，其在药学中的应用也会越来越广泛。

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