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含碳酸氢铵羟基喜树碱粉雾剂的研制

2012-11-23江荣高薛艳杨宗发重庆三峡医药高等专科学校重庆40410西安杨森制药有限公司西安710043重庆医药高等专科学校重庆400030

中国药房 2012年1期
关键词:粉粒碳酸氢铵羟基

江荣高,薛艳,杨宗发(1.重庆三峡医药高等专科学校,重庆40410;.西安杨森制药有限公司,西安710043;3.重庆医药高等专科学校,重庆 400030)

含碳酸氢铵羟基喜树碱粉雾剂的研制

江荣高1*,薛艳2,杨宗发3#(1.重庆三峡医药高等专科学校,重庆404120;2.西安杨森制药有限公司,西安710043;3.重庆医药高等专科学校,重庆 400030)

目的:提高10-羟基喜树碱(HPCT)粉雾剂的沉积性能。方法:利用喷雾干燥法制备HPCT粉雾剂,考察处方中加入碳酸氢铵后粉末的密度、比表面积、表面形态、粒度及体外沉积性能。结果:制备出了敲击密度为0.015g·mL-1、比表面积为19.81m2·g-1、体积平均直径为15.64μm的粉末,该低密度、大粒径的多孔性粉粒大大提高了药物的体外沉积性能,粉雾剂的体外沉积率由18.0%提高至51.6%。结论:加入碳酸氢铵能够显著提高HPCT粉雾剂的沉积性能。

10-羟基喜树碱;碳酸氢铵;粉雾剂;体外沉积

10-羟基喜树碱(10-Hydroxycamptothecin,HPCT)是喜树碱的半合成衍生物。已有体外研究[1,2]证实HPCT对肺腺癌细胞株SPC-A1或A54具有明显抑制细胞增殖作用,临床研究[3,4]也证实了HPCT在肺癌治疗上的有效性。虽然目前HPCT已作为临床上常用的抗肺癌化疗药物之一,但其静脉注射给药后主要分布于肝、肾、脾、肠等组织,在肺中的浓度非常低[5],因而静脉注射给药途径不利于其抗肺癌作用的发挥。与静脉注射相比,HPCT吸入给药后可将肺靶器官的HPCT浓度提高13.5~27.8倍[6],证实了吸入给药在治疗肺癌的独特优势。

干粉吸入剂(DPIs)具有不含抛射剂、靠吸气触动雾化及提高敏感性药物的稳定性等优势。低密度、大粒径的多孔性粉粒(Low density and porous particles,LDPPs)能提高DPIs的雾化和沉积性能[7],并能延长药物在肺部的滞留时间[8]。本文在处方中加入碳酸氢铵喷雾干燥[9],成功制备了HPCT的LDPPs,大大提高了HPCT的沉积性能,有望提高HPCT对肺癌的疗效,现介绍如下。

1 仪器与试药

喷雾干燥仪(瑞士Buchi公司);粉体测定仪(天津药物研究院);雾滴(粒)分布测定装置(照《中国药典》2010年版附录ⅩH自制,重庆三峡医药高等专科学校);X-650型扫描电镜(日本日立公司);Powderhaler吸入器(上海天平制药厂);UV-2550型紫外-可见分光光度计(日本岛津公司);Mastersizer 2000型激光粒度仪(英国马尔文仪器有限公司);NOVA-2000型比表面及空隙度分析仪(美国Quantanchrome公司)。

HPCT(湖北浩信药业有限公司,批号:20060201,纯度:98.82%);L-亮氨酸(无锡晶海氨基酸有限公司,批号:20030407,药用级);碳酸氢铵(天津市光复精细化工研究所,批号:20060710,分析纯);乳糖(上海华茂乳制品有限公司,批号:20030803,药用级);HPCT粉雾剂A(处方A)制剂(批号:20110123,浓度:0.9%)、HPCT粉雾剂B(处方B)制剂(批号:20110125,浓度:0.18%)均由重庆三峡医药高等专科学校自制。

2 方法与结果

2.1 喷雾干燥法制备可吸入细粉粉末

取乳糖5g、L-亮氨酸0.5g、HPCT 50mg,加入pH10.5的氢氧化钠溶液300mL,搅拌使近溶。按照下述条件喷雾干燥得处方A:进口温度130℃,喷液速度3mL·min-1,热风量90%,雾化空气流速700L·h-1;处方B与处方A相似,不同之处在于喷雾干燥前溶液中加入了23g碳酸氢铵,目的是考察碳酸氢铵的加入对粉雾剂性能的影响。

2.2 粉末的质量

2.2.1 外观形态。2种处方喷雾干燥粉末的扫描电镜照片见图1。

图1结果表明,加入碳酸氢铵对喷雾干燥粉粒的外观影响非常大,碳酸氢铵的加入不仅大大提高了粉粒的几何粒径,且使光滑的粉粒表面密布许多50~200nm大小的圆形孔隙,而有的孔隙呈沟壑状。

图1 粉末的扫描电镜照片(×10000)A.处方A;B.处方BFig 1SEM photograph of the powder(×10000)A.prescriptionA;B.prescription B

2.2.2 比表面积。精密称取样品约40mg,以比表面及空隙度分析仪测定比表面积。结果,处方A、B粉末的比表面积分别为0.5401、19.81m2·g-1,后者为前者的36.6倍,进一步证实了粉粒电镜扫描结果所表明的多孔性结构。

2.2.3 密度及流动性。取喷雾干燥粉末适量,置于10mL量筒中,读取体积;然后在粉体测定仪上敲击1000下,再次读取体积(VT)。将粉末完全倒出并精密称取重量(m),求得堆密度(ρB=m/10)及敲击密度(ρT=m/VT),用Carr’s指数=[(ρT-ρB)/ρT]×100%计算压缩度,以此评价粉末的流动性。结果,处方B的堆密度及敲击密度均远低于处方A,而Carr’s指数也小于处方A,表明其具有更好的流动性,详见表1。

表1 2种处方粉末的密度及流动性(n=5)Tab 1Density and flow ability of 2kinds of powder(n=5)

2.2.4 粒径。取粉末样品适量,均匀分散于丙酮中,用激光粒度仪测定粒径。为防止粉粒聚集,应即时测定,且整个操作过程控制在2min以内。与扫描电镜所得结果类似,处方B粉末的体积平均直径(15.64μm)远大于处方A(2.02μm),且B的粒度分布(0.08~120.67μm)也宽于A(0.11~7.72μm)。粉粒的空气动力学直径(da)与其几何直径(d)及粉粒密度ρ的关系如下:da=d(ρ/ρ0x)1/2,其中ρ0为参比密度(1g·mL-1),x为形状因子(球形时为1)。根据文献推算ρT与ρ存在如下关系[10]:ρT≈0.8ρ,因此可以求出2个处方的da值。结果,2种处方的da值均约2μm,都处于可吸入的粒径范围,详见表2。

表2 2种处方粉末的平均粉粒密度与空气动力学直径(n=5)Tab 2 Mean particle density and aerodynamic diameter of 2kinds of powder(n=5)

2.3 体外沉积试验

2.3.1 紫外分光光度法测定药物浓度。HPCT在pH10.5的氢氧化钠溶液中在281nm波长处有最大吸收,且该波长下辅料均无干扰。含量测定方法学考察结果为:HPCT检测浓度线性范围为0.5~12μg·mL-1,回归方程为c(浓度)=0.0616A(吸光度)-0.0022(r=0.9999)。高、中、低浓度(12、5、0.5μg·mL-1)回收率依次为100.5%、100.1%和99.7%。对同一样品溶液测定6次,求得含量的RSD均小于0.6%,表明方法的重复性良好。但样品对光照比较敏感,应尽量避光操作。

2.3.2 沉积试验方法。控制环境相对湿度小于45%,称取上述喷雾干燥的载药细粉约30mg填装于3号胶囊,用雾滴(粒)分布测定装置和Powderhaler吸入器测定该粉雾剂的沉积性能。以pH10.5的氢氧化钠溶液为接受液,按《中国药典》2010版附录ⅩH[11]操作,每次10粒胶囊,重复5次。样品经适当稀释后用紫外分光光度法测定,用随行标准曲线计算接受液中药物含量,计算雾滴(粒)分布量,计算公式如下:

同时用pH10.5的氢氧化钠溶液清洗试验后的囊壳内药物质量,并计算其所占装量的比例作为胶囊内残留量,所得结果见表3。

表3 2种处方体外沉积及囊壳内残留结果(n=5)Tab 3 In vitro deposition and residue in capsules of 2kinds of powder(n=5)

由表3可见,虽然处方B的囊壳内残留量低于处方A,但二者并无显著性差异(P>0.05);不过处方B的可吸入部分显著高于处方A[12](P<0.05)。

3 讨论

(1)粒径、密度、比表面积测定结构及电镜扫描结果表明,碳酸氢铵的加入使得粉末由原来的比较“密实”的、光滑的圆整球形微粒变成了低密度的、多孔性的、大粒径的近球状粉粒。这是因为碳酸氢铵作为一种热敏感型发泡剂,在30℃左右就开始分解产生NH3和CO2,在50℃以上就产生升华现象,分解或升华均产生大量的气体促使干燥后期的粉末“爆炸”,从而使得粉粒变得疏松多孔。

(2)低密度、大粒径的孔性粉粒在DPIs的应用上独具特点[7]:一方面增加了粉粒间有效距离,减弱范德华力,有利于吸入时药物重新分散成da在5μm以下的粉粒;另一方面有利于粉粒在吸入时受到气体的牵引,使之具有较好的气流顺应性,提高沉积效果。

(3)相比于喷雾冷冻干燥法制备超轻的供吸入载药粉末[13],本文所采用的加入碳酸氢铵后通过喷雾干燥法制备LDPPs具有工艺简单、造价低廉及生产周期短等优点。沉积试验结果表明,具有LDPPs特性的HPCT粉雾剂的体外沉积性能得到显著改善,高达51.6%的雾滴(粒)分布量远远高于普通粉雾剂通常7%~25%[13]的雾滴(粒)分布量。

(4)本研究所得LDPPs的几何粒径有些偏大,虽然大幅度提高了粉末的气流顺应性,但可能因机械截留机制而影响其沉积于深肺的效率,因此几何粒径最好降低至10μm以下。另外,笔者在试验中发现,比表面积巨大的粉末(处方B)具有较强的引湿性,这对DPIs的应用非常不利,因此如何降低该粉末的引湿性是下一步研究的重点之一。

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Preparation of 10-hydroxycamptothecin Inhalation Powder Containing Ammonium Bicarbonate

JIANG Rong-gao(Chongqing Three Gorges Medical College,Chongqing 404120,China)
XUE Yan(Xi’an Janssen Pharmaceutical Co.,Ltd.,Xi’an 710043,China)
YANG Zong-fa(Chongqing Medical and Pharmaceutical College,Chongqing 400030,China)

OBJECTIVE:To improve the in vitro deposition performance of 10-hydroxycamptothecin(HPCT)inhalation powder.METHODS:HPCT inhalation powder was prepared with spray drying technology,and the density,specific area,surface features,diameter and in vitro deposition were investigated when ammonium bicarbonate was incorporated into the formulation.RESULTS:The spray dried product turned out to be ultra-light,large and porous particle,with tapped density of 0.015g·mL-1,specific area of 19.81m2·g-1and volume mean diameter of 15.64μm.The in vitro depositon fraction of the dry powder inhalations was improved from 18.0%to 51.6%.CONCLUSION:Ammonium bicarbonate can greatly improve the in vitro deposition performance of HPCT inhalation powder.

10-hydroxycamptothecin;Ammonium bicarbonate;Inhalation powder;In vitro deposition

R943;R979.1

A

1001-0408(2012)01-0051-03

DOI 10.6039/j.issn.1001-0408.2012.01.18

2011-02-28

2011-06-28)

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