特益乳膏的制备及稳定性考察

刘辉，郭苗苗，徐丹，樊荣丹（1.广州军区武汉总医院药剂科，武汉40070；2.湖北中医药大学药学院，武汉 40065；.咸宁学院药学院，湖北咸宁 47100）

我院（广州军区武汉总医院）研制了一种复方抗真菌外用制剂——特益乳膏，其主要成分是盐酸特比萘芬和硝酸益康唑。盐酸特比萘芬系丙烯胺类抗真菌药，能抑制角鲨烯环氧化酶，干扰真菌麦角固醇的早期生物合成，使真菌细胞膜形成受阻[1]；硝酸益康唑是咪唑类抗真菌药物，主要作用于羊毛固醇的C-14去甲基化酶，阻止羊毛类固醇向14-去甲基羊毛固醇转化，从而抑制麦角固醇的合成，使膜结构破坏而抑制真菌的生长[2]。市售真菌性皮肤病治疗药物如兰美抒（含盐酸特比萘芬1%）、派瑞松（含硝酸益康唑1%）等，均为上述药物的单一抗真菌制剂。而本乳膏联合使用2种抗真菌药物，能抑制真菌生长的不同阶段，其协同抗真菌作用对足癣、手癣、体癣、股癣及花斑癣等常见皮肤癣病的疗效优于2种药物单独使用，不仅有利于提高疗效，且使用更为方便。采用上述协同作用机制的类似药物“萘替芬酮康唑乳膏”（商品名：必亮）已批准上市，临床疗效确切[3，4]。特益乳膏使用时，硝酸益康唑用量仅为其单一制剂使用量的1/4，更有助于减少耐药性，降低药物不良反应。笔者参照市售制剂的规格和用法用量，确定了特益乳膏的剂量，并通过处方和工艺优化，制得了性质稳定、符合临床需求的特益乳膏，现报道如下。

1 仪器与试药

1.1 仪器

Series-Ⅲ高效液相色谱（HPLC）系统、Model 201紫外检测器（美国兰博公司）；AB204-N型电子分析天平（瑞士梅特勒-托利多仪器有限公司）；ZJR100L真空乳化机组（上海三槐科技有限公司）；SPX-250C型恒温恒湿培养箱（上海博讯实业有限公司）。

1.2 试药

盐酸特比萘芬（济南明鑫制药有限公司，批号：09025501，纯度：99.5%）；硝酸益康唑（广州市汉普医药有限公司，批号：20090101，纯度：99.0%）；硬脂酸（湖州展望药业有限公司，批号：20091009）；白凡士林（南昌白云药业有限公司，批号：20090302）；尼泊金乙酯（台山市新宁制药有限公司，批号：20090312）；三乙醇胺（江西阿尔法高科药业有限公司，批号：20090620）；单硬脂酸甘油酯（批号：20090812）、十八醇（批号：200900623）、轻质液状石蜡（批号：20090708）、甘油（批号：20090111）均为湖南尔康制药有限公司生产；特益乳膏（广州军区武汉总医院，批号：20091112、20091118、20091124，规格：每支10 g，含盐酸特比萘芬0.1 g和硝酸益康唑25mg）。

2 方法与结果

2.1 特益乳膏的制备

2.1.1 处方优化。初定处方为：盐酸特比萘芬10 g，硝酸益康唑2.5 g，白凡士林30 g，十八醇10 g，轻质液状石蜡70 g，甘油100 g，尼泊金乙酯1.2 g，单硬脂酸甘油酯30 g，硬脂酸、三乙醇胺适量，纯化水加至1 000 g。其中，硬脂酸可与三乙醇胺反应形成O/W型一价皂乳化剂，未反应部分作为乳膏剂的油相基质，两者的比例对乳膏基质的类型和外观性状起到关键作用。通过调整上述2种成分的用量，以乳膏性状、均匀性、pH值为考察指标，进行特益乳膏的单因素处方筛选，结果如表1。

表1 不同处方组成及考察结果Tab 1 Com position and resultsof different formulation

乳化剂偏少时，乳膏较稀，成形性和稳定性差，因此硬脂酸应足量添加。处方中未反应的硬脂酸可作为油相分散，使成品带珠光；但用量过多又会使乳膏有粗糙感，并使其均匀性下降。另外，健康东方人皮肤的pH值在4.5～6.5之间，三乙醇胺用量对乳膏pH值的影响较大。试验结果表明，当硬脂酸为60 g、三乙醇胺为5.4 g时，制得的乳膏细腻均匀，光泽度佳，pH为5.8，对皮肤无刺激性。

由此初步确定优化处方为：盐酸特比萘芬10 g，硝酸益康唑2.5 g，白凡士林30 g，十八醇10 g，轻质液状石蜡70 g，甘油100 g，尼泊金乙酯1.2 g，单硬脂酸甘油酯30 g，硬脂酸60 g，三乙醇胺5.4 g，纯化水加至1 000 g。

2.1.2 制备方法。取硬脂酸、单硬脂酸甘油酯、白凡士林、十八醇、轻质液状石蜡混合，在70～80℃水浴锅中加热，熔化，搅拌均匀，使成油相A；将尼泊金乙酯溶于沸蒸馏水中，加入甘油、三乙醇胺，在70～80℃水浴锅中加热，搅拌均匀，使成水相B。将A和B抽入均质锅中，保持70～80℃恒温并均质，待充分乳化后，搅拌并逐步冷却。另称取处方量药物，研细粉碎，过9号筛，加入空白乳膏基质，搅匀，即制得特益乳膏。本品为乳剂型基质的白色软膏，均匀、细腻、涂展性好，测得pH值为5.0～6.5。

2.2 特益乳膏的含量测定[5]

2.2.1 色谱条件与系统适用性试验。用十八烷基硅烷键合硅胶为填充剂；以磷酸盐缓冲液（取磷酸二氢钾与磷酸氢二钾各2.5 g，加水溶解并稀释至1 000m L）-甲醇（15∶85）为流动相；检测波长为232 nm。理论板数按盐酸特比萘芬峰计算不低于2 500，盐酸特比萘芬峰与硝酸益康唑峰的分离度应大于2.0。2.2.2 测定方法。取本品约2 g，精密称定，置于50m L容量瓶中，加甲醇约30m L，置于80℃水浴中加热2min，摇匀，超声10min，再于80℃水浴中加热，振摇使盐酸特比萘芬和硝酸益康唑溶解，放冷至室温，用甲醇稀释至刻度，摇匀，置于冰浴中冷却2 h，取出后迅速过滤；精密量取续滤液20µL，注入液相色谱仪，记录色谱图；另取盐酸特比萘芬与硝酸益康唑适量，精密称定，加甲醇溶解并定量稀释成每1m L中约含盐酸特比萘芬400µg与硝酸益康唑100µg的溶液，摇匀，同法测定。按外标法以峰面积计算。结果表明，3批样品中盐酸特比萘芬和硝酸益康唑含量分别为101.1%和100.5%、100.4%和102.0%、98.2 %和101.9%，均符合规定。

2.3 特益乳膏的稳定性试验[6]

2.3.1 影响因素试验。取特益乳膏（批号：20091112）进行高温试验（60℃）、高湿试验（相对湿度92.5%，25℃）和光照试验（4 500 lx），分别于第0、5、10天取样，依各项试验方法进行检查，并与0 d比较，结果见表2。

表2 样品影响因素试验结果Tab 2 Resultsof influential factor testof sam p les

表2结果显示，特益乳膏在上述影响因素条件下，第5天的性状、均匀性、含量、粒度无明显变化；但试验第10天后，出现分层、粒度增大、膏体出水等现象。提示本品应在密闭、干燥条件下保存。

2.3.2 加速试验。取模拟上市包装的3批特益乳膏在30℃、相对湿度65%的条件下，经6个月加速试验，分别于第0、1、2、3、6个月取样，进行各项检查，并与0月比较。结果显示，各项考察指标未见明显变化，详见表3。

表3 样品加速试验结果Tab 3 Resultsofaccelerated testof sam p les

2.3.3 长期试验。在25℃、相对湿度60%的条件下，对模拟上市包装的3批特益乳膏进行12个月的长期试验，分别于第0、3、6、9、12个月取样，进行各项检查，并与0月比较。结果显示，各项考察指标均无明显变化，表明本品在市售包装条件下具有较好的稳定性，详见表4。

3 讨论

试验证明，制备时宜将油相和水相的温度控制在70～80℃时混合为宜，如温度过高，乳化剂易水解，易产生分层现象；温度过低，乳膏光泽性差。均质乳化时，应注意均质的速度和时间，速度太快易起泡，速度太慢则硬脂酸、单硬脂酸甘油酯易析出。均质时间不宜过长，一般以5～10m in为宜。

表4 样品长期试验结果Tab 4 Resultsof long-term testof samp les

样品长期试验结果显示，将特益乳膏置于25℃、相对湿度60%、密闭干燥条件下12个月，乳膏的性状、含量、粒度及均匀性都无明显变化，无油水分层现象，表明特益乳膏的质量稳定，利于控制。根据制剂要求，将本品的有效期暂定为12个月。

[1]安惠霞，斯拉甫·艾白，古力娜·达吾提，等.特比萘芬的抗真菌作用及机制的研究[J].中国抗生素杂志，2010，35（6）：479.

[2]邓列华，李 姝.抗真菌药物在皮肤科临床应用进展[J].中国处方药，2005，3：66.

[3]张晓彬，曾庆伟.萘替芬酮康唑乳膏治疗体股癣疗效观察[J].中国医药导报，2010，7（24）：56.

[4]周志刚，王超群，周富法.萘替芬酮康唑乳膏治疗股癣和手足癣疗效分析[J].海军医学杂志，2009，30（3）：210.

[5]刘 辉，郭苗苗，徐 丹，等.HPLC法同时测定特益乳膏中盐酸特比萘芬和硝酸益康唑的含量[J].中国药师，2011，14（7）：6.

[6]国家药典委员会.中华人民共和国药典（二部）[S].2010年版.北京：中国医药科技出版社，2010：附录199-201.