光动力疗法在老年人Barrett食管的应用

于 凡 马洪喜 徐 红 (吉林大学第一医院胃肠内科，吉林 长春 3002)

光动力疗法(Photodynamic Therapy，PDT)原称光辐射疗法(Photoradiation Therapy，PRT)、光化学疗法(Photochemical Therapy，PCT)，是利用光学动力反应进行疾病诊断和治疗的一种新技术，原理是通过光照激发体内被肿瘤组织选择性摄取的光敏剂，由此产生单态氧等细胞毒性因子，进而破坏肿瘤的治疗方法。早在1895年Finsen和Raab等开始涉及光动力学;1903年Jesionek和Tappeiner通过伊红致敏肿瘤，达到肿瘤细胞破坏的目的;1976年Kelly和Snell应用光敏剂(血卟啉衍生物hematoporphyrinderivative，HpD)治疗膀胱癌取得成功，从而开创了光敏疗法。近年来，由于光敏疗法优点甚多，故广泛用于多器官肿瘤治疗，包括皮肤癌、消化系统癌变、鼻咽癌、喉癌、宫颈癌、支气管肺癌、泌尿系统癌变等，取得了一定的疗效〔1，2〕。PDT在消化系统中可用于治疗食道癌、胃肠癌、胆管癌以及各种非肿瘤病变，如Barrett食管(BE)等。本文就BE在老年人群中的发病特点及近年来应用PDT治疗BE食管的机制及研究所取得的成果作简要介绍。

1 BE在老年人中的特点及发病情况

癌前病变在胃肠道恶性肿瘤的发生、发展中具有重要地位〔3〕。BE指正常食管鳞状上皮被胃柱状上皮取代，常伴不典型增生，为食管腺癌的主要癌前病变，此类患者的腺癌发生率为普通人群的30～125倍〔4〕，另有报道称较正常人群发生几率高40～100倍〔5〕，80%食管腺癌与BE有关，40%贲门腺癌与BE有关〔6〕，BE进展的一般规律为肠化生-异型增生-腺癌。老年人群是反流性食管炎(RE)的好发人群，发生率可达5%，普通人群中发生率为1% ～2%。徐富星〔7〕对过去5年行胃镜检查的患者回顾性分析，RE的检出率为5.9%，其中老年人占8.9%，中青年占4.3%。胃食管反流被认为是BE发生的重要危险因素〔8〕，在自然人群中BE发生率仅为1%左右，在RE患者中发生率可达10% ～15%〔9〕。BE中黏膜不典型增生随着年龄增加而增加，60～70岁这个年龄段是BE、不典型增生、食管癌的发病高峰，徐富星通过对胃镜所检查的患者进行分析，老年人中有不典型增生33.8%，癌变率为4.2%，而中青年患者分别为11.8%和0%〔7〕。

陈新皓等〔10〕将371例BE患者根据年龄分老年组(254例)和非老年组(117例)，将内镜表现及病理特征进行对比分析。老年组和非老年组BE检出率分别为2.9%和0.9%(χ2=127.8，P＜0.01)。老年组中有典型反流症状者 112例(44.1%)，非老年组 8718 例(66.7%)，(χ2=55.9，P ＜0.01).老年组全周型BE所占比例较非老年组高，(28.7%对10.3%，χ2=14.5，P＜0.01)，非老年组岛型所占比例较老年组高.(59.5%对71.7%，χ2=4.7，P＜0.05)。老年组特异性肠化发生率(42.1%)，较非老年组(27.4%)明显升高(χ2=6.9，P ＜0.01)。老年组中轻中度上皮内瘤变的发生率较非老年组高(χ2=4.9，P＜0.05)。老年组中有2例腺癌，而非老年组未检出腺癌。可以看出，BE患者老年组与非老年组在检出率及肠化生等方面存在统计学差异。在张冬梅等〔11〕的研究中，行胃镜检查的老年患者RE检出率为3.18%，BE检出率为9.12%(P＜0.01)，男女之比分别为2.72、1.95，有典型反流症状者分别占45.21%、36.12%，BE中短段者占83.38%，活检病理检查发现伴不典型增生者RE中为18.52%、BE中为20.80%，多为轻中度.可见老年人RE及BE患病率均较高，男性均多见。

老年人BE发病率较高与其生理功能关系密切：(1)老年人食管下括约肌(LES)松弛，导致对反流入食道的酸性物质清除能力下降，食管黏膜长期与酸、胆汁接触，易形成溃疡性食道炎和长节段BE〔12〕。(2)老年人经常服用各类可导致LES压力降低的药物，如茶碱类、硝酸盐类、钙通道阻滞剂、抗胆碱能药、抗抑郁药、前列腺素类等。LES压力降低，易发生反流。(3)唾液重碳酸盐在酸的清除中也发挥很重要的作用，可以综合胃酸;老年人唾液分泌降低，重碳酸盐分泌随之减少，对酸的中和能力明显降低。(4)老年人食道蠕动减弱，如并发糖尿病或风湿等可进一步降低食道的运动功能。(5)肥胖者腹压增高，易发生胃食管反流，尤其向心性肥胖患者更易发生BE。

2 PDT作用机制、基本原理

PDT为一冷光化学反应，其基本要素包括氧，光敏剂和光线(常用激光);此外还与光敏剂的类型、照射条件、组织氧代谢状态及细胞的类型等有关系。体内的光敏剂被病变吸收后，通过适宜波长的光照射激活后，与分子氧起反应，产生活性化反应性单态氧(activated singlet oxygen)，随后与邻近的分子(如氨基酸，脂肪酸或核酸)相互反应并产生毒性光化学产物，该产物具有直接的细胞毒性，并可导致局部微血管损伤，致癌细胞凋亡或坏死。

2.1 光敏剂 是一种化学物质，本身或其代谢产物能选择性聚集于作用部位，在一定波长激光的激发下能发生光学动力反应，从而杀伤靶细胞。光敏剂是PDT治疗中的核心物质，PDT的发现、发展和应用是随着光敏剂的发展而发展的。肿瘤对光敏剂呈优势摄取，光敏剂从肿瘤内清除较之从正常组织慢，故可较长时间滞留其内，这样可保证了对病变的有效治疗，减少正常组织损伤。

2.2 光 PDT对光源有两点要求，一是光的穿透力要强，才可能达到深部的肿瘤组织，实行有效治疗。二是具有特定的波长，能有效激发光敏剂发生光动力反应，大多数光敏剂能强烈吸收630 nm波长的光线，激光方便获取及携带，具有凝聚性和单色性，能通过光导纤维直接导入中空脏器，是目前主要的激发光源。随着光纤维技术和激光技术的发展，在现在内镜技术下几乎可以把激光输送到体内的任何部位。

2.3 氧 光敏剂在一定波长激光激发后产生的细胞毒作用机制之一：依赖产生的单线态或三重态氧，故在组织中氧分子浓度越高，PDT的治疗效果越好。

2.4 光敏剂在肿瘤细胞中的吸收、分布和定位 光敏剂在肿瘤细胞中的吸收、分布和定位主要取决于它的亲脂性，带电荷量等理化性质。通常水溶性光敏剂易结合到溶酶体和肿瘤间质，而脂溶性光敏剂主要定位于细胞质膜和线粒体膜，PDT治疗时产生的单线态或三重态氧有效时间仅有0.05 μs，限制了它的扩散距离，使得其细胞毒作用仅发生在光敏剂所在的范围，具有光敏剂高浓度的聚集和氧分子浓度高的肿瘤细胞对PDT治疗的效果较好。光敏物质在细胞内的定位有可能决定于细胞的死亡是凋亡还是坏死。有研究发现，作用于线粒体上的光敏剂主要诱导细胞凋亡，而作用于溶酶体上的光敏剂可破坏溶酶体膜结构，释放组织蛋白酶，裂解半胱氨酸蛋白酶(Caspase-3)蛋白，阻断细胞凋亡，又可裂解人BH3结构域凋亡诱导蛋白(Bid)产生，参与了线粒体凋亡途径，但总的表现起来主要还是细胞坏死〔13〕。

目前，PDT治疗恶性肿瘤的机制主要有3种：(1)直接细胞杀伤的机制，光敏剂受到激光激发后，产生单线态或三重态氧，通过其氧化作用损伤细胞膜或蛋白质，氧化损伤超过一定的程度时，细胞就开始发生死亡〔14〕。(2)损伤脉管的机制，光动力治疗可使微血管内皮完整性遭到破坏，内皮细胞缺损后使胶原裸露促使血小板黏附于胶原纤维，促使血小板黏集和微血栓形成，血管内皮损伤后释放炎性因子，导致血管收缩，血细胞凝集及血流减缓停滞，血管内静水压升高，蛋白质从血管内流到血管外，水分流入组织间隙，有效血容量随之降低，上述机制使得肿瘤组织缺氧、缺血，达到杀伤肿瘤的目的〔15〕。(3)免疫应答的机制，光敏剂受激发后可引发机体的抗肿瘤免疫反应，这一反应过程依赖于急性反应蛋白、过氧化物酶、蛋白酶及活性氧等物质来完成。Abdel-Hady等〔16〕报道PDT治疗肿瘤时可以激活补体系统。

3 PDT在BE中的应用

早期治疗可有效阻止BE食管发展为恶性病变。目前治疗BE食管方法很多，但都不理想，BE食管根治性治疗是手术切除病变，但手术风险大，病死率高，且切除术后正常生理解剖结构破坏，更易反流而致肠上皮化生，故术后残余黏膜发生Barrett上皮化生率很高〔17〕。内科治疗以抑制胃酸反流为主，但药物治疗只能使得局部BE上皮退化，不典型增生并没有消失〔18〕，放射线治疗有效但副反应多，且对大范围的BE治疗效果欠佳。激光烧灼创伤小，但对病灶精确辨别欠佳，内镜下食管黏膜切除术、氩离子凝固术(APC)等治疗，常合并穿孔和食管狭窄等并发症，还有对多发的病灶不能一次性治疗，易造成遗漏〔19〕。

PDT是近年发展的一项新技术，在BE治疗中的优点是对BE黏膜及不典型增生选择性强，故有针对性.而且又能和激光烧灼、药物联用，提高疗效，故PDT疗法对伴有重度不典型增生(HGD)的BE食管患者，或因其他原因不能或不适于手术以及不愿手术患者是一种有效可行的方法。Regula等〔20〕在1995年首次报道以艾拉(ALA)为光敏剂，应用光动力治疗消化系统肿瘤。同年就有报道应用血卟啉衍生物作为光敏剂对5例BE患者进行治疗，6个月后复查发现，BE患者上皮长度平均减少24%，HGD均逆转为低度不典型增生，无一例出现并发症〔21〕。在Zopf等〔22〕的研究中，对8例BE和早期食管癌患者单独行PDT治疗，以盐酸氨基乙酰丙酸(5-ALA)及HpD为光敏剂，激发光源用波长633 nm的激光，结果发现BE黏膜长度缩短和/或组织学分级降低，腺癌、柱状化生的上皮可完全消失。Ackroyd等〔23〕研究者对40例伴轻度不典型增生(LGD)的该病患者治疗后，在1个月、6个月和12个月时分别行内镜活检检查，活检结果提示LGD消除39例，1例患者无改变，内镜下肉眼观察33例患者柱状上皮面积平均减少30%(0% ～90%)。

Ackroyd等〔24〕在2000年首次进行了ALA-PDT治疗BE食管，将36例伴不典型增生并同时接受奥美拉唑治疗的BE患者随机分成两组，一组接受PDT治疗，另一组接受安慰剂治疗，每组各18例患者，治疗组(PDT组)中有16例BE食管范围缩小(0% ～60%，中位数30%)，而安慰剂组中仅有2例BE范围缩小(0% ～10%，中位数0%)(P＜0.001);治疗组中18例LGD完全清除，安慰剂组12例患者仍存在LGD(P＜0.001)，均无明显并发症。有学者将PDT联合质子泵抑制剂(PPI)对BE进行治疗，也有学者将PDT联合PPI与单独应用PPI治疗BE进行对比研究，PDT组都取得了较好的疗效。Ortner等〔25〕对14例(其中7例伴LGD)的BE患者，应用5-ALA-PDT联合奥美拉唑80 mg/d治疗，结果显示，伴LGD患者的病变均被消除。第1、2次PDT治疗后，Barrett黏膜肠化上皮完全被消除的患者分别占21%和20%，Barett上皮肠化长度也改变了，分别减少1 cm左右。Gossner等对32例(伴有HGD 10例)和 (黏膜癌22例)的BE患者采用PDT和奥美拉唑治疗后，随访平均9.9个月，10例HGD均被消除。黏膜癌消除17例(77%)，17例患者癌灶厚度均≤2 mm，治疗相关死亡率为0〔26〕。一个包含208例患者的多中心随机双盲的对照试验〔27〕，提供了奥美拉唑联合PDT对比PPI治疗BE伴HGD疗效的资料，研究结果为，奥美拉唑+(POR)PDT治疗组与奥美拉唑治疗组进行比较，HGD的消退率分别为为77%和39%，腺癌发生率分别为13%和28%，不良反应的发生率分别为94%和13%。这次大规模的实验研究再次验证了奥美拉唑联合PDT消除BE的有效性。

近几年也有学者将PDT与其他方式治疗BE的效果、费用、不良反应进行比较，2004年Kelty等〔28〕首次提供了PDT对比APC治疗BE疗效的资料，该随机双盲研究中有68例患者，PDT组34例，APC组34例，PDT组和APC组比较，Barrett上皮面积减少率分别为50%和97%，平均随访12个月(6～24个月)，两组分别有21%和24%的患者发现仍有Barrett上皮(P＞0.05)。PDT组有11例发生不良反应，主要表现为恶心、呕吐，无穿孔及狭窄。APC组无穿孔，其中32例患者治疗过后出现短暂的吞咽困难，吞咽痛。1例患者出现胃食管结合部狭窄.结论称APC比PDT疗效更好。随后Ragunath等〔29〕做了随机、双盲对照试验，PDT组和APC组比较，治疗4个月后，Barrett上皮的清除率分别为57%和65%，不典型增生的清除率分别为77%和62%;治疗12个月后，Barrett上皮的清除率分别为60%和56%，不典型增生的清除率分别为77%和67%。关于PDT、APC的不良反应，Hage等〔30〕进行随机、双盲对照试验分别行PDT联合APC、单独APC治疗BE，治疗6 w后，PDT治疗后的不良发应为疼痛、恶心、呕吐。

除了联合PPI、APC外，亦有学者提供了与激素及内镜黏膜切除术(EMR)联合治疗BE的疗效和安全性资料，一个随机对照试验〔31〕(包括60例患者)提供了PDT联合口服泼尼松、单独PDT组，研究结果为食管狭窄的发生率分别29%和16%，PDT治疗后服用泼尼松不能有效减少食管狭窄的发生率。Buttar等〔32〕的研究中，对17例伴早期食管癌的BE患者，先行内镜黏膜切除术，再做PDT治疗，13个月的随访期内94%的患者得到缓解，研究结果提示EMR术联合PDT治疗是治疗伴早期食管癌的BE患者有效而安全的方法，不仅消除表浅癌肿还可清除属癌前病变的不典型增生黏膜。

PDT治疗中不同的光敏剂及其剂量大小，接受的光照时间、波长及照射量均对治疗效果有一定影响。Etienne等〔15〕研究者应用替莫泊芬治疗10例HGD伴黏膜内癌和单纯HGD的患者，随访时间分别为2，3，6，12，18和24个月。通过内镜下活检显示全部患者HGD及浅表食管腺癌消失，但大部分病例有中度的副作用，未见食管狭窄。该研究光敏剂为替莫泊芬，称比Photofrin效果更好，表现为治疗需要的光敏剂剂量及光照能量均降低，有更好的选择性，病变消除时间缩短，从而减少不良光敏作用的发生。Mackenzie等〔33〕给予24例伴HGD的BE患者分次口服 5-ALA 60 mg/kg，然后分别予 500、750、1 000 J/cm(分 别 相 当 于 100、150、200 J/cm2)和 两 次1 000 J/cm(400 J/cm2)的635 nm激光照射，中位随访期为45个月(1～78个月)，结果显示HGD根除率与光照剂量呈正相关，最高剂量组与中/低剂量组比较差异显著(P＜0.01)，低(100 J/cm2)、中 (150 J/cm2)、高 (200 J/cm2)、最 高(400 J/cm2)光照剂量组HGD根除率分别为0%、22%、50%和75%;最高剂量组BE范围较中/低剂量组显著缩小(40%vs 15%，P＜0.05)，隐性肠化生发生率显著降低(2/8 vs 9/14，P＜0.05)，无一例患者进展为食管癌，未发生皮肤光敏反应和食管狭窄。因此，作者推荐ALA-PDT根除食管黏膜HGD的光照剂量至少为1 000 J/cm2。该剂量下效果好，不良反应较少且轻微。而Mackenzie等〔34〕的实验提供了光敏剂剂量及激光波长对治疗效果的影响，该实验包括27例 HGD病人，高剂量(60 mg/kg)两组，低剂量(30 mg/kg)两组，分别用红光635 nm及绿光512 nm照射，结果为HGD复发例数低剂量比高剂量组更常见(P=0.03)。高剂量组应用红色激光治疗效果好于绿色激光(P=0.008)。作者认为，以高剂量光敏剂，红光照射效果最好。另一个对25例患者的随机分组，提供不同剂量5-ALAPDT治疗，依据光敏剂剂量及服药后照射时间间隔分为5组，结果显示，患者Barrett上皮面积均减少，但各组在内镜下表现无明显差异，高剂量组的不良反应发生率更高，低剂量PDT比较安全〔35〕。

4 光动力治疗BE的安全性

PDT治疗过程中并发症常表现为胸痛、恶心、呕吐、胸腔积液、穿孔.并发症发生率各家报道不一。在Overhoh等〔36〕的研究中，最常见的并发症为食管狭窄，有34例(34%)发展为食管狭窄，其中11例较重，需要多次行扩张术;治疗结束后48 h行胸部X线检查，大部分患者出现胸腔积液，但均无症状;有3例患者出现房颤，考虑房颤及胸腔积液与局部区域炎症反应有关。4例(4%)患者在PDT治疗后出现明显皮肤光敏反应。无1例出现食管穿孔，30 d内无死亡病例。在Wolfsen的研究中对48例BE患者进行回顾性分析，并发症包括食管胸痛(11人)，光过敏(7人)，房颤1人，局限性穿孔1人。Ragunath等〔29〕做了1个随机双盲对照试验(包括26例患者)，PDT组2/13(15%)光过敏，2/13(15%)狭窄。Kelty等〔28〕首次提供了PDT对比APC治疗BE疗效的资料，该随机双盲研究中患者共68人，PDT组34人，其中有11人发生不良反应，主要表现为恶心、呕吐，但无穿孔及狭窄发生。

综上所述，老年人BE检出率、特异性肠化生及上皮内瘤变均高于非老年人，因此迫切需要一种安全有效的治疗方法，防止BE进一步发展为腺癌.经过多年临床研究观察，PDT已被证实是治疗BE较为有效、安全的方法。PDT具有常规治疗所不具备的优点，它的光化学反应主要作用在病变组织，而对正常组织损伤较少，不良反应小，而且疗程短，见效快，操作方便，可重复治疗，故对年老体弱不能手术的患者尤为适宜，可起到减轻症状，防止癌变，提高生存期生活质量的作用。

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