Hallervorden－Spatz综合征的临床研究(附5例病例报告)

许二赫 ，林一聪， 王宪玲， 黄小钦， 贾建平

Hallervorden-Spatz病(HSD)也称为 Hallervorden-Spatz综合征(HSS)或苍白球-黑质色素变性，是一种罕见的常染色体隐性遗传病。临床表现为慢性进行性加重的锥体外系症状［1］。病理改变可见苍白球和黑质棕色素沉积，镜下可见苍白球和黑质有髓神经纤维和神经元脱失，伴有胶质细胞增生，节段性神经轴索肿胀呈圆形或卵圆形［2］。实验室检查缺乏特异性生化指标。极少数患者表现为血清蛋白电泳显示前β脂蛋白明显减少甚至缺如，外周血可见棘红细胞增多，视网膜色素变性，即HARP综合征(hypoprebetalipoproteinemia，acanthocytosis，retinitis pigmentosa and pallidal degeneration)［2］。此病至目前为止国内报道也很少，本研究回顾性分析了5例HSD患者的临床表现及影像学特征。

1 临床资料

例1，男，20岁，病程3年余，16岁发病。患者首发症状为无明显诱因出现双足及双手不自主运动、多动、进食时口下颌快速咀嚼，偶有发作性张口咀嚼困难，未引起在意。此后逐渐出现双手及前臂僵硬，肘部不自主的向外弓形抬起，偶有夹菜困难，通常需要另一只手协助，且出现双下肢僵直，膝关节弯曲困难，以左下肢为主，腰部挺直，弯腰拾物困难，渐出现上楼梯困难，不能跑步，偶有跌跟头。曾口服安坦，卡马西平均未见好转，上述症状进行性加重，近期出现走路时腰后倾，挺直，双下肢僵直，以左下肢为重，伴手足多汗，服用美多巴未见效果。既往体健，无类似家族史，父母非近亲结婚。查体:神清语利，智力正常，脑神经正常，四肢张力Ⅴ级，肌张力增高，反射对称，出汗多，病理征阴性，感觉正常，走路躯干后倾。神经心理检查:智力中等，记忆力轻度障碍。辅助检查:血常规、血生化、血沉、血钙、血铁、铜蓝蛋白、肌电图未见异常。头部MRI(见图1)示双侧苍白球可见异常信号，T1模糊片状高信号，T2中心高信号，周围低信号，呈典型“虎眼征”(the eye of the tiger sign)。

例2，男，17岁，病程3年，14岁发病。患者首发症状因头外伤和精神刺激后出现的兴奋、易激惹，后诊断为“重症躁狂性精神病”，曾口服碳酸锂，氯丙嗪，一度出现碳酸锂中毒症状，经治疗后好转。此后又逐渐出现行走不稳、前冲，但双上肢活动自如，言语流利。症状逐渐加重，以右侧为著，家人发现患者讲话不流利，词汇贫乏，且出现运动性失语，右侧肢体活动不灵，四肢肌张力增高，给予弥可保，氯硝安定、能气朗、妥泰等治疗，症状有所好转，后又进行激素治疗症状无改善。既往体健，父母非近亲结婚。查体:神清，四肢末梢皮温低。运动性失语，强哭强笑，查体不合作。眼球活动自如，双侧瞳孔等大等圆，直径4mm，对光反射迟钝，右侧中枢性面、舌瘫，痉挛性斜颈，余脑神经检查不配合。右上肢远端挛缩，肌力近端Ⅱ级，远端Ⅲ+级，右下肢Ⅳ级，左侧肢体肌力Ⅳ+级，颈部及四肢肌张力增高，双下肢腱反射亢进，踝阵挛阳性，双侧足跖反射中性，双侧Pussep征阳性。克氏征阴性。余神经系统查体不配合。辅助检查:血常规、血生化、血沉、血钙、血铁，血乳酸和丙酮酸均正常。腰穿显示压力正常，蛋白略高，多种病毒抗体和寡克隆带阴性。血氨基酸谱和酰基肉碱谱未见异常。血浆肉碱检测显示游离肉碱和总肉碱略低。血铜氧化酶活性正常，血铜蓝蛋白稍低。肌肉活检光镜、电镜肌纤维无特征性病理改变。脑电图显示中度异常。诱发电位显示BAEP的Ⅴ波分化差，潜伏期延长，左为著，余正常。头部MRI显示双额、左脑室旁长T1长T2信号，有增强。头部CT显示左放射冠、双侧基底节区稍高密度信号，轻微占位效应。PET显示脑内(左顶、颞、枕和双侧基底节区)多发葡萄糖代谢减低区。双侧额局部和左壳核代谢增高，左颞和双额局部皮质萎缩。

例3，男，22岁，病程3年，19岁发病。首发症状为双下肢无力，行走不稳伴言语不清。既往体健，父母非近亲结婚。查体:血压110/70mmHg，神清，言语不清，智能、理解力差，紧张欣快，悬雍垂左偏，咽反射对称，痉挛步态，四肢肌力Ⅴ级，四肢肌张力增高，腱反射亢进，未引出病理征，无感觉障碍。未见共济失调。无K-F环。辅助检查:血常规、血生化、血沉、血钙、血铁、铜蓝蛋白、肌电图、脑电图、腰穿未见异常。脑电图正常。头部MRI(见图2)示双侧基底节区可见不规则形短T1稍长T2异常信号影，周围可见环状短 T2信号，中央长 T2信号，即“虎眼征”，双侧脑室两侧对称，脑室无扩张，脑沟脑裂无增宽，中线结构无移位。头部CT未见异常。

例4，男，32岁，病程2年，30岁发病。首发症状为无明显诱因出现声音低钝，与他人说话声音变小，但声音清晰，可听清，无吞咽困难及饮水呛咳。患者喜欢反复做吞咽动作，并吐出少量白色唾液。同时变得胆小怕事，人多时易紧张，出现双手发抖、抽动，有时双手捂双脸，症状持续加重，说话声音明显降低，说话时因低而不清晰，紧张时加重。且逐渐开始出现走路时前后摇晃，右下肢拖曳，行走迟缓，同时伴有咀嚼困难、流涎、饮水呛咳。曾中药及针灸治疗，疗效差。既往体健，父母非近亲结婚。查体:神清，表情呆，失音，理解力可，智能减退，写字越来越小，双眼球向下运动受限，左侧鼻唇沟变浅，双软腭上抬有力，悬雍垂居中，双侧咽反射活跃，伸舌困难。四肢肌力Ⅴ级，双下肢肌张力增高，左上肢指鼻试验欠稳准，感觉未见异常。四肢腱反射正常，颈肌张力增高，克氏征阴性，巴彬斯基征阴性。辅助检查:血常规、血生化、血沉、血钙、血铁、铜蓝蛋白、肌电图未见异常。头部MRI示基底节区可见长条形长T1长T2信号，头部MRA显示右侧大脑前动脉及左大脑后动脉起始血流信号缺失，其远端血流信号正常。例5，男，18岁，16岁发病。患者首发症状为无明显诱因出现睁眼困难，双眼睑自然时处于下垂状态，主动上抬可以抬起，努力睁眼较以前眼裂无明显改变。同时发现走路易摔倒，主要表现在有小的障碍物时易摔倒，身体倾倒方向无规律，走平路正常。精神状态逐渐差，情绪烦躁，易生气。症状逐渐加重，主要是睁眼困难逐渐明显，有时伴有双眼睑轻微抖动，口角颤动，双手精细动作费力，表现为系钮扣困难，伴有手的轻微颤抖。四肢逐渐均匀性的消瘦，活动时间长有无力感。双手冰冷，潮湿，易出汗。无头痛、恶心呕吐，无明显视力及听力下降。半年前患者出现偶有饮水呛咳、语调低、声音嘶哑，进食困难。吃饭时间略有延长，不能正常精细咀嚼食物，常简单咀嚼后直接吞咽，进食量尚可。最近几个月症状逐渐加重，不能咀嚼食物。家族史:哥哥有类似症状，于15、16岁起病，20岁时死亡，严重时表现为不能张嘴，不能进食，最后消耗去世。父母体健，非近亲结婚。查体:Bp110/60mmHg。神清，构音障碍。反应迟钝，高级皮质功能减退。双侧瞳孔等大等圆，直径3mm，对光反射灵敏。双眼裂小，眼睑颤动，眼球运动正常，无眼震、复视。面部针刺觉正常。双侧额纹对称，双侧鼻唇沟对称。双侧软腭上抬力弱，双侧咽反射消失，口周可见不自主颤动。伸舌不能，舌正中沟凹陷，舌肌轻度萎缩，舌肌纤颤。转颈、耸肩有力。左手拇指畸形，左手第一骨间肌肌肉萎缩。双手可见轻微颤动，四肢肌力Ⅴ级，肌张力略增高。双侧指鼻及跟膝胫稳准，双侧轮替动作笨拙。深、浅感觉未见异常。双侧肱二头肌、膝腱反射增高，双侧跟腱反射正常。双侧Hoffman阳性，双侧掌颌反射阳性，双侧Babinski阴性，双侧踝阵挛阳性。Romberg征阴性，走直线不稳。颈软，Kernig征阴性。体型消瘦，胸廓畸形，弓形足。眼科会诊结果:未见K-F环。神经心理科会诊:智力中下(低于平常)，轻度抑郁，可疑焦虑。辅助检查:甘油三酯0．43mmol/L(↓)，胆固醇3．23mmol/L(↓)，低密度脂蛋白 1．6mmol/L(↓)，催乳素1．16ng/ml(↓)。血尿便常规、风湿免疫、乙肝五项抗体三项、甲功全项、肿瘤全项、抗中性粒细胞抗体谱、抗核抗体谱、全段甲状旁腺激素均未见明显异常。激素水平、铜蓝蛋白测定、血清铜均正常。腰穿检查正常。肌电图可见神经源性损害。头部MRI(见图3)示双侧基底节可见异常信号，周围可见环状短T2信号，中央长T2信号，即“虎眼征”。外周血涂片(见图4)可见棘形红细胞45%。扫描电子显微镜结果:镜下见大量典型棘形红细胞，约占30%(见图5)。患者行脂蛋白电泳后显示(见图6)前β脂蛋白明显减少(位置)。患者5头部MRI示双侧基底节可见异常信号。

图1 内切酶为EcoNI(NEB R0521L)

图2 双侧基底节异常信号影，呈“虎眼征”

图3 双侧基底节异常信号

图4 外周血涂片可见棘形红细胞45%

图5 电镜下外周血中棘红细胞30%

图6 脂蛋白电泳提示患者前β脂蛋白减少

2 讨论

HSD是一种罕见的常染色体隐性遗传病。病因不清，是由苍白球、壳核、黑质、红核内的铁浓度增高引起的神经细胞变性伴有视网膜色素变性［3］。青少年发病多见，成年发病少见，临床表现主要为肌张力障碍、强直、震颤等，并伴有言语障碍，姿势和步态异常和精神症状［2］。

2001年 Zhou等［4］发现 HSD 与位于 20p12．3-p13上的PANK2基因突变密切相关。PANK2编码辅酶A合成中的关键酶——泛酸激酶，泛酸激酶的缺乏可引起半胱氨酸在基底节聚集。而后者对铁离子具有螯合作用;在此过程中。半胱氨酸和铁离子相互作用产生大量自由基。并诱发细胞膜发生脂质过氧化。从而引起神经元变性。中国HSD患者也存在PANK2基因突变，具有PANK2基因突变的患者由于铁沉积在苍白球和黑质等部位，所以头部MRI T2加权像苍白球、黑质呈低信号。由于铁不断沉积在苍白球造成细胞死亡，胶质细胞增生，水含量增加以及空泡形成，T2加权像苍白球表现为“虎眼征”［5］。头部MRI表现特别是有“虎眼征”是患者生前诊断HSD的主要证据［5］。

本组患者发病年龄均较早，多为20岁之前发病，临床表现上分别以不自主运动，精神异常或言语障碍为首发症状，病程较长，且逐渐加重。第1、3、5例患者主要以无诱因的肌张力障碍和言语障碍为主要表现，第1例患者头部MRI显示双侧苍白球型号异常，第3例和第5例患者示显双侧基底节区异常信号。其中第5例患者外周血涂片可见棘形红细胞45%。电镜下也见大量典型棘形红细胞，约占30%。该患者外周血行基因检测后发现其PANK2基因存在一种错义突变:位于第3外显子1270位碱基C被T替换(1270C＞T)，导致第424位氨基酸由亮氨酸变为苯丙氨酸(L424F)。综上所述，该3例患者符合HSD的诊断，其中第5例患者更倾向于HARP综合征诊断。第1例和第3例患者下一步可以进行外周血的PANK基因检测以助进一步查找病因，第5例患者需与神经棘红细胞增多症中的无β脂蛋白血症进行相鉴别。第2例患者因头外伤和精神刺激后诊断为“重症躁狂性精神病”，此后逐渐表现为HSD的典型症状，如肌张力障碍，言语障碍以及精神异常等，头部MRI显示双额、左脑室旁长T1长T2信号，有增强。同第1例和第3例患者一样，也需进行PANK基因检测。第4例患者发病年龄较晚，但少数的HSD患者也会表现为成年发病。以发声异常为主要表现，无吞咽困难及饮水呛咳。患者同时伴有精神异常的表现，如喜欢反复做吞咽动作，伴有易紧张，双手发抖、抽动等表现。且逐渐开始出现走路时前后摇晃，右下肢拖曳，行走迟缓，咀嚼费力，流涎，饮水呛咳。头部MRI示基底节区可见长条形长T1长T2信号，以上临床症状均符合HSD的诊断，下一步也需进行PANK基因检测。

临床上HSD主要应与CO中毒或霉变甘蔗中毒性脑病、缺血缺氧性脑病、皮质基底节变性、某些早发性帕金森病及进行性核上性麻痹等疾病相鉴别，后者也可有类似表现，但结合病史、临床表现、头部MRI可与HSD鉴别。通过上述病例也提示我们在今后临床工作中发现年轻人表现锥体外系症状，除了要和药物引起的锥体外系症状、Huntington舞蹈病、线粒体脑肌病、脑白质营养不良以及呈进行性病程的肝豆状核鉴别以外［6］，一定要行外周血涂片，也要和其它类型的棘红细胞增多症相鉴别。

［1］张玉虎，唐北沙，郭纪锋，等．Hallervorden-Spatz综合征PANK2基因的突变［J］．中华医学遗传学杂志，2008，4，22(2):189 －191．

［2］严新翔，胡 鸣，张玉虎，等．Hallervorden-Spatz病的临床和MRI特点(附2例分析)［J］．中国医学影像学杂志，2005，13(3):167－169．

［3］Pena JA，Prieto Carrasquero M，Gonzalez Ferrer S．Hallervorden-Spatz syndrome in 2 Venezuelan patients［J］．Invest Clin，1994，35:105．

［4］Zhou B，Westaway SK，Levinson B，et al．A novel pantothenate kinase gene(PANK2)is defective in Hallervorden-Spatz syndrome［J］．Nat Genet，2001，28:345 －349．

［5］张玉虎，唐北沙，窦荣花，等．Hallervorden-Spatz综合征的临床、磁共振成像特征及泛酸激酶2基因的突变检测［J］．中华神经科杂志，2005，38(1):34 －37．

［6］杨美兰，刘 云．Hallervorden-Spatz病1例［J］．疑难病杂志，2009，8(2):119 －120．