脑深部电刺激术的疗效分析

李夏　程远

摘要：随着人口老龄化，帕金森病（PD）已成为影响人类生存质量的重要疾病，尤其对于晚期PD患者，其药效降低，副作用增加。脑深部电刺激术（Deep Brain Stimulation，DBS）是近年发展起来的一种新型治疗方法，它能够改善晚期PD运动症状（MS）和非运动症状（NMS），提高患者生存质量。目前广泛应用的DBS靶点为丘脑底核（STN）和苍白球内侧部（GPi），然而STN-DBS应用更加广泛，原因可能为仅STN-DBS能明显减少术后患者每日服用多巴胺等效剂量（Levodpa Equivalent Dose，LED）。多项国外临床试验证明STN-DBS和GPi-DBS在运动症状改善方面无明显差异，但在许多非运动症状上面，GPi-DBS亦可能存在微弱优势。同时，在不断明确STN与GPi的差异下，也应严格规定手术纳入标准，并明确不同患者之间的差异，在保证疗效的情况下，逐渐趋于个性化治疗，为患者追求更大手术收益。因此，患者的选择也是DBS中重要的一部分。本综述结合国内外最新研究进展，着重讨论以上方面。

关键词：脑深部电刺激术；帕金森病；丘脑底核；苍白球

帕金森病（Parkinson Disease，PD）是一个普遍存在于中老年人群的神经系统退行性病变。据研究统计，2005年世界约有410万～460万PD患者[1]，且随着世界老龄化进展，该数字将会在2030年上涨1倍。PD在19世纪被称为震颤麻痹，后来James Parkinson发现PD主要症状为运动迟缓，并不一定伴随震颤，故将震颤麻痹称为Parkinson's Disease。值得一提的是，Charcot在当时并没有发现多巴胺--乙酰胆碱平衡的情况下，运用麦角碱、莨菪碱等现在分别被认为是多巴胺受体激动剂和胆碱能受体阻滞剂的药物治疗PD患者（Figure 1），取得一定疗效。20世纪初，由Bissaud首次从解剖层面上提出黑质与PD发病存在关系，并由Trétiakoff、Foix、Nicolesco、Greenfield、Bosanquet等对上述观点进行了补充、论证和发展，并为PD的外科治疗靶点提供了理论基础和临床支持[2]。脑深部电刺激术（Deep Brain Stimulation，DBS）作为目前外科治疗PD的主要手段，有3个最主要的靶点，其中丘脑腹中间核（Vim）已逐渐被淘汰，丘脑底核（STN）和苍白球内侧部（GPi）在非运动症状和患者选择中均存在不同利弊。本综述是以世界范围内的大型临床试验为背景，对DBS治疗PD手术现状和发展方向， DBS靶点的选择以及PD患者的选择等进行回顾。

1 DBS靶点的选择

DBS治疗PD的靶点，最早由Benabid（1991年）等人首先选择的Vim作为治疗靶点，经过20余年的不断探索与选择，已到目前临床上最常用的GPi和STN。由于Vim核仅对震颤症状治疗效果明显，对其它帕金森运动症状无治疗效果，且为数不多的实验结果均提示，Vim-DBS对概念形成、言语记忆等非运动症状方面均有不同程度的负面影响[3]，因而逐渐退出作为DBS治疗PD的靶点选择，而仅用于特发性震颤或以震颤为主要表现的帕金森症候群的治疗。在目前用于治疗PD症状的DBS靶点中，STN更为临床常用，其原因可能在于STN-DBS能显著降低患者每日服用的多巴胺等效剂量（Levodpa Equivalent Dose，LED），而在运动症状方面，GPi-DBS并无明显优势。然而，最近的研究结果表明，GPi-DBS在认知、不良事件以及情感等方面均具有微弱优势，这些优势可能将重新衡量GPi与STN在PD治疗上的角色。

1.1丘脑底核（STN） STN又称Luys体，位于丘脑底部，也是丘脑底部最主要的核团，主要接受中央前运动皮质、苍白球外侧部、脚桥核（PPN）的传入纤维，前者决定了它在运动调节方面的重要作用。STN功能复杂，其传出纤维可投射至多部位，包括GPi、壳核、纹状体、PPN等区域[4]。STN-DBS就在很多疾病方面具有治疗作用，而其对PD的疗效则被大量临床试验证明，继而已成为PD治疗的另一种核心方法。STN-DBS可以改善PD除中轴症状外所有的核心运动症状，并能减少患者每日LED，其对多巴胺治疗并发症也有一定疗效。在没有充足证据指出STN-DBS与GPi-DBS之间的差别之前，STN-DBS或因其对患者服用每日LED有明显减少作用，成为DBS治疗PD中应用最广泛的手术方式。

1.2苍白球内侧部（GPi） 苍白球是基底节中重要的组成部分，其位于内囊外侧，新纹状体内侧，其中包含了大量的上行和下行神经传导束。其主要接受来自纹状体和STN的神经冲动，大量的皮质运动纤维投射到以上两处，并由苍白球与基底节其他部分形成反馈环路，或由下行神经纤维影响脊髓下运动神经元继而影响运动功能，故苍白球在人体运动的调解中占有极其重要的位 置[5]。GPi作为治疗PD的DBS靶点已经存在20余年，对除中轴症状以外的运动症状，其状疗效已得到充分肯定，近年来的研究也显示，其对部分PD患者存在的非运动症状，包括认知、情感、行为等也有不同程度的疗效[6]。但由于苍白球体积较大，耗电量大致电池频繁更换，由此对患者造成的严重经济负担一直是GPi-DBS的劣势。

1.3苍白球内侧部与丘脑底核比较（GPi versus STN） 比较STN-DBS与GPi-DBS作为治疗靶点，在PD的非运动症状方面，存在微弱差异。因研究发现PD的非运动症状（Non-motor Symptom，NMS）比运动症状（Motor Symptom，MS）更加严重影响患者的生活质量，故NMS在DBS治疗PD中应被更加重视。

在比较GPi与STN的临床疗效上，Follet及其团队（2010）[7]的一项大型随机双盲试验中将299例晚期PD患者随机分配到STN组（n=147）和GPi组（n=152）。其后24个月的随访结果表明，在运动症状疗效、自述的躯体功能、生命质量和不良事件上，两组无明显差异。除运算速度在STN组降低更多（P=0.03）外，其余认知方面在两组均有同等程度降低。这项研究还发现，情感得分在GPi组有轻微提升，而在STN组有轻微下降。而每日多巴胺等效剂量仅在STN组有明显降低。上述结果在Follet及其团队（2012）[8]的对该试验的长期随访中，以上结果也同样得到了印证。此试验最终159名研究对象完成了长达36个月的随访。对GPi-DBS和STN-DBS的长期疗效分析显示：在关闭刺激、未服药情况下，GPi组运动症状评分随时间维持稳定，但相应的STN组有变差趋势；在打开刺激并服药的情况下，对比术后6个月评分，DBS对运动症状的疗效随着时间的推移逐渐降低，两组差别在于，GPi组术后36月评分仍低于术前（优于术前），而STN组评分高于术前（劣于术前）。在NMS方面，情感、认知、行为、生活质量、药物治疗并发症在术后都有一定改善，但仅有对药物治疗并发症的疗效维持稳定，其余均随时间减弱。在生命质量、认知中，包含睡眠时间、语言、情感、耻辱感、交流、社会支持、抑郁在内的各方面，GPi组均较小程度优于STN组。

在Okun等（2009）[9]的一项包含52个病例的随机对照试验中，同样证实STN作为DBS靶点在音位流畅性上较GPi的劣势（P<0.03，α<0.025）。在此试验中，Okun等还将术后DBS刺激状态分成四组即最佳刺激、靶点背侧、靶点腹侧、关闭，以对比STN和GPi的效果，试验结果表明各组组内无明显差异，但不论刺激状态如何，在音位流畅性上STN组的结果都更差。此试验还提示，手术的微损伤可能是语言功能受损的直接原因而非刺激所引起，此结论在Okun及其团队的非盲随机对照临床试验[10]中得到论证。因此，对STN-DBS和GPi-DBS手术路径的研究，可使手术的安全性评价更加精确，并完善手术风险评估，进而降低手术带来不良事件的概率，优化疗效。

然而，也有实验结果更加支持STN-DBS在PD治疗中的作用，Odekerken及其团队（2013）[11]的对比GPi-DBS和STN-DBS的随机对照临床试验就表明，虽然在两个主要终点--由加权的医学中心线性残疾量表（ALDS，根据不服用药物与服用药物时间进行加权）评估的功能健康，以及术后1年的认知、心境与行为效果的合成分数--并未发现两组间的差异，但药物服用情况这项次要终点显示STN组较Gpi组有更大的改善（每日LED更少）。该试验结果指出对于进展性PD患者，STN可能为较DBS更好的靶点。但此试验的结论缺乏长期随访根据，不能说明STN-DBS的长期疗效优于GPi-DBS。虽然在以上已提到的Follet及其团队的试验中，提出GPi-DBS在PD的NMS的改善中仅有微弱优势，且临床价值不明，但其优势可能集中表现在疗效的稳定上。随着NMS在PD治疗中的不断被重视，在选择对MS改善差别不大的STN-DBS和GPi-DBS中，NMS可能会成为决定性因素。

值得一提的是，虽然目前普遍倡导一次手术植入双侧电极，但是Taba及其团队[12]在研究单侧DBS时发现，同侧刺激拥有双侧刺激的疗效，且手术不良反应，如失语、认知障碍、出血等风险均较双侧DBS低，此外，试验还发现，STN组较GPi组更易需要二次手术植入对侧电极。但关于单侧DBS治疗PD的试验尚少，缺乏充足的证据证明其较双侧DBS凸显的临床价值，且患者可能面临二次手术，对于患者本身也是一种打击，故单侧DBS治疗PD的可能性尚需更多的临床随机对照试验研究。

另外，经济因素也是左右GPi和STN选择的重要组成部分。在以上实验中均证明，STN作为PD治疗靶点，能显著降低每日左旋多巴等效剂量，而减少患者药费负担。并且，由于苍白球体积较大，耗电量较大，因此行GPi靶点手术的PD患者将于更短年限内更换电池。因此，GPi靶点较STN靶点给患者带来更大的经济负担。

2患者的选择

DBS作为帕金森患者药物治疗的替代疗法，于2002年被美国食品与药品监督管理局（FDA）批准，其定义是"在多巴胺反应良好的晚期PD患者出现药物耐受时，作为一种替代治疗以减轻患者症状的手术方法"。因此，合适的患者需要具有以下特点，确诊的晚期PD患者、PD症状曾对多巴胺反应良好，具有震颤、症状波动、运动迟缓等症状。而步态异常、姿势平衡、言语功能障碍、认知障碍可能不会因手术而改变甚至恶化，这成为阻碍手术收益的重要原因。因而，对患者的筛选是最大化手术收益的最关键步骤，这往往需要一个由神经内科、神经外科、影像科医生组成的小组对其进行综合评价。

对此，中国帕金森脑深部电刺激治疗法专家组给出了如下建议[13]：①诊断为原发性PD，对多巴胺反应良好；②病程为晚期PD（>5年或患者强烈要求且病程>3年，经评估后符合要求），症状以震颤为主；③年龄<75岁，震颤为主或严重影响生活质量经评估后可放宽年限；④对多巴胺治疗曾有较好疗效，多巴胺药物最佳剂量仍不能控制症状或出现运动波动、异动症，或对药物不能耐受，影响生活质量；⑤关期H-Y分级2.5～4级；⑥合理的手术预期，良好的医患沟通；⑦无严重共存疾病，如严重认知障碍，抑郁、焦虑，严重影响生存期的共存疾病；⑧符合上述且依从性好。

结合以上所述，符合上述建议的同时，针对有不同临床表现的帕金森症候群，则可能选择不同手术方式治疗，如：对合并认知障碍或语言功能障碍，且经济条件较好的患者，选择GPi-DBS可能较好；对少量左旋多巴即可引起异动症及药物耐受的患者，则选择STN-DBS可能更适宜；对仅以震颤为主要表现，且其他靶点均存在禁忌症的PD患者，Vim-DBS也可以被纳入考虑范围。以上例子并没有完整列出不同患者的所有情况，意在指出DBS治疗PD最重要的是根据不同患者的临床表现，个体化施治。

然而，最近在桥脑脚核（Pedunculopontine Nucleus，PPN）的DBS研究结果证可能成为另一DBS靶点选择，因为研究[14]表明，对桥脑脚的适宜刺激，可以适度改善步态、姿势等异常，对帕金森非运动症状非但没有不良影响，且能够改善睡眠、认知这两种严重影响PD患者的非运动症状。故对于中轴症状明显和（或）伴有严重意识障碍的患者，可以考虑行PPN-DBS靶点治疗。尽管在全世界范围内对于PPN-DBS的研究甚少，还不足以得出可靠的结论以大量应用于临床，但是，各项研究表明PPN作为一个新的靶点无疑带给DBS手术PD患者更好的手术预期，因此，需要更多的临床试验来定义PPN-DBS，以扩大患者手术方式的选择。

患者的选择无疑是DBS治疗PD的另一个核心，这种选择不仅是医疗团队为患者选择适宜的DBS靶点，同样患者也可能因手术获益过小而不适宜进行手术。将患者手术收益最大化，是此类以症状缓解为主手术的基本原则。为此，一个强大的医疗团队是必要的，包括神经内科、神经外科、精神科及心理科的医师需要严密配合与合作，才能充分权衡患者行DBS可能获得的收益和可能带来的损失，在不浪费医疗资源的情况下尽力保证PD患者个体化治疗，使患者受益最大。