中医药防治冠心病介入治疗后血管再狭窄研究进展

2012-01-25张辰浩

中国民间疗法 2012年10期

张辰浩

（中国中医科学院望京医院，北京100102）

冠心病是威胁人类健康的一种常见病、多发病，随着物质生活水平的提高，其发病率有明显增高的趋势，目前已位于致死疾病的首位，受到全球医学界的密切关注。1977年Gruntzig等进行了世界上第一例经皮穿刺冠状动脉成形术，开创了介入性心脏病学。1986年Sigwart等［1］首次将血管内金属支架用于冠状动脉，从而揭开了支架治疗血管狭窄性疾病的新篇章，大量临床试验已证实了支架置入术应用的临床价值。近年来支架术后急性或亚急性支架血栓及出血性并发症已得到明显控制，然而冠脉再狭窄（ISR）的发生率仍有20%～30%［2］，已严重制约了支架置入术的临床应用，同时也成为冠脉介入治疗研究的重点。目前认为血管支架内再狭窄与下列多种因素有关［3］：①血管支架的设计、材料及临床应用；②血管内皮细胞的功能障碍；③组织因子的暴露刺激血栓的形成；④新生内膜的形成；⑤支架内再狭窄后期的血管重构。

冠脉介入术后再狭窄属于中医学“胸痹”范畴，急性期可归结为“卒心痛”或“真心痛”。中医认为，本病的病位在心，其病机为本虚标实、虚实夹杂。瘀血为其基本病理因素，导致再狭窄的病机主要为气虚血瘀、阳虚血瘀、气阴两虚、痰阻血瘀等。近几年来，针对中医药防治冠脉支架术后再狭窄的问题，医药工作者进行了大量的临床及实验研究，包括单味中药和中药复方，取得了一定成果，现综述如下。

单味中草药

1．水蛭素：水蛭具有破血逐瘀的功效，具有抗凝血、扩张血管的作用，是目前最强的天然凝血酶抑制剂。张涛等［4］建立家兔实验性动脉粥样硬化模型并进行PTCA后饲入水蛭粉，血管造影发现水蛭组动脉内膜平滑肌细胞（SMC）分化较好，提示水蛭有抑制PTCA术后SMC增生、降低再狭窄发生率的效果。王敏等［5］也研究证明重组水蛭素能明显抑制凝血酶诱导的血管平滑肌细胞（VSMC）增殖，其作用机制可能与下调血小板衍生因子（PDGF）和增殖细胞核抗原（PCNA）的表达有关。

2．丹参：丹参可抑制血小板聚集和释放，具有抗凝和促纤溶的作用，通过钙拮抗途径减轻内膜增生，还可抑制VSMC的增殖及DNA的合成，其机制可能与抑制金属蛋白酶－9（MMP－9）的分泌有关［6］。张经民等［7］建立大鼠的动脉损伤模型，观察丹参注射液对动脉损伤后内膜增生的影响，结果丹参治疗组的动脉最大内膜厚度与对照组相比明显变薄，具有显著性差异。

3．川芎嗪：川芎嗪是从川芎根茎中提取分离的生物碱单体。内皮损伤可导致血小板的黏附、聚集，同时激活并释放生长因子。周小明等［8］研究表明，川芎嗪能抑制动脉内皮损伤后内膜的增生，减少DNA的合成，抑制平滑肌细胞增殖。体外研究显示，川芎嗪可通过抑制VSMC的生长及分裂和DNA合成，降低VSMC钙调素（CaM）含量，抑制 VSMCⅠ、Ⅲ型胶原a1（Ⅰ）、a1（Ⅲ）基因的转录，从而抑制其生长分裂，其作用随量的增加而增加［9］，在PTCA后再狭窄的防治中发挥作用。

4．大黄素：大黄素为大黄经物理化学方法提纯的衍生物。郭丹杰等［10］应用体外平滑肌细胞（SMC）培养及氟标记胸苷（H－TDR）掺入技术观察大黄素对兔髂动脉平滑肌增殖的影响。结果表明，大黄素可抑制SMC增殖，在抑制VSMC增殖过程中，大黄素可下调基因cyclinD1表达，激活P53基因，增强并产生多种细胞增殖抑制效应。其主要作用机制为抑制细胞由G0期向S期转化，且抑制作用为剂量依赖性，对动脉硬化并球囊损伤组抑制作用大于对正常细胞作用。

5．大蒜：大蒜具有解毒杀虫、消肿止痢的功效。研究发现，大蒜素可抑制 VSMC氚标记胸腺嘧啶核苷（3H－TdR）参与PCNA的表达，对血管紧张素Ⅱ（AngⅡ）诱导的VSMC增殖有明显抑制作用，且呈现量效依赖关系及时间反应性［11］。病理状态下内源性抗氧化物不能够抵抗人体内不断产生的活性氧化物，而外源性抗氧化剂表现出很高的抗氧化性［12］。李瑜等［13］主要对采用微波与真空联合干燥法得到的大蒜片粉碎成蒜粉后的抗氧化活性进行了研究。结果表明，蒜粉在体外抗氧化模型中表现出较高的抗氧化性，其浓度与抗氧化活性呈一定的量效关系。

6．穿心莲：穿心莲具有抗血小板凝集、促纤溶、抑制成纤维细胞增殖的作用，并具有提高一氧化氮、环磷酸鸟苷（c GMP）含量和超氧化物歧化酶（SOD）活性，降低过氧化物水平的作用。穿心莲内酯可能通过降低血液中脂质过氧化物，增加前列环素环磷腺苷含量，降低脂质纤溶酶原激活抑制酶活性的机制来抑制VSMC增殖，降低血管成型后再狭窄的发生率［14］。

7．银杏叶（银杏叶提取物）：银杏叶片提取物（EGB）是一种有效的氧自由基清除剂，能减少血液中过氧化物对血管内皮的损伤。EGB还能显著降低血清胆固醇、低密度脂蛋白，从而预防脂质在内膜的沉积，达到保护内皮舒张功能的目的［15］。王立杰等［16］发现，EGB能提高一氧化氮（NO）水平，从而在一定程度上可维持血管的舒张功能，保护血管内皮。

8．黄芪：研究表明，黄芪可明显减轻大鼠主动脉内膜剥脱后内膜增生程度，其机制与抑制VSMC表型转化有关［17］。杨长春等［18］研究发现，黄芪可提高体内一氧化氮的水平，改善血液流变学异常，抑制黏着斑激酶表达，从而达到抑制血栓形成、防治血管再狭窄的作用。

中药复方研究

1．血府逐瘀汤：针对冠状动脉介入治疗后再狭窄的发生与“血瘀证”的内在联系，陈可冀等［19］最早采用中医传统活血化瘀名方——血府逐瘀汤制剂进行防治再狭窄的干预研究，证明血府逐瘀浓缩丸有防治再狭窄的作用。动物实验表明其机制可能与调节NO和血管内皮素（ET）含量，减轻自由基损伤，抑制血栓形成有关［20］。李静等［21］研究发现，血府逐瘀浓缩丸具有抑制血小板黏附聚集、抑制SMC增生及相关基因表达的作用。史大卓等［22］选择PTCA术成功的冠心病患者，观察血府逐瘀浓缩丸对PTCA后再狭窄的预防发现，治疗组在降低心绞痛的复发率、治疗前后血瘀症积分明显优于对照组。血府逐瘀浓缩丸可以改善微循环、舒张血管、调节凝血和抗凝系统，防止血栓形成，抑制结缔组织增生。对加味血府逐瘀颗粒剂的研究也得出了类似的结论，加味血府逐瘀颗粒剂对舌质紫暗和舌下脉络曲张两个血瘀症状的改善较为敏感。

2．心脉通：张文高等［23］观察心脉通胶囊（人参、何首乌、水蛭、丹参等）防治PTCA后再狭窄临床疗效。结果显示，心脉通组再狭窄发生率5．88%（1／17），心电图或蹬车试验复查异常率5．88%（即再狭窄病例），主要症状复发率11．76%（2／17）；西药组再狭窄发生率16．67%（3／18），心电图或蹬车试验复查异常率44．44%（8／18，包括再狭窄3例），主要症状复发率44．44%。心脉通组心电图或蹬车试验复查异常率及主要症状复发率均显著低于对照组。6项动物试验研究表明，心脉通对高脂饲料诱发的高脂血症大鼠有降脂作用，并抑制VSMC过度增殖，从而防止再狭窄的发生。

3．补阳还五汤：补阳还五汤是气虚血瘀理论的代表方。谢全锦和侯灿等［24，25］进行了补阳还五汤防治兔高脂饮食加腹主动脉球囊扩张术后再狭窄预防的研究。比较中药组和对照组术后60天受损血管内膜增生率、内膜增生面积、内膜增生百分比、管腔相对面积等指标，均有显著差异（P＜0．01）。本实验还证明中药可抑制血小板衍生因子受体（PDGF－R）表达，增强超氧化物歧化酶－1（SOD－1）基因的表达，改善缺血再灌注的供氧，抑制细胞的病理性增殖。结论是补阳还五汤对饲料所致AS兔模拟PTCA术后再狭窄模型有明显的防治作用。

4．复方丹参滴丸：赵然尊等［26］研究表明，氯吡格雷／阿司匹林基础上加用复方丹参滴丸后，患者血液流变学指标可明显改善。扶桂升［27］在氯吡格雷／阿司匹林基础上加用复方丹参滴丸，与氯吡格雷／阿司匹林组作对照发现，氯吡格雷／阿司匹林组6个月内7例出现心绞痛，冠脉搭桥1例，再次PCI术7例。而加用复方丹参滴丸组出现心绞痛1例，再次PCI术1例，未出现主要心脏不良事件。

小结

中药防治ISR的研究已经获得可喜的进展，通过生物学研究和动物实验证实了某些中药单体的有效成分切实具有防治ISR的药理学基础，一些小规模的临床试验反映了中药制剂可以减少ISR的发生，增强疗效，减少西药的不良反应，尤其适用于不能常规服用西药的患者。目前存在的问题在于：模拟性PTA或PTCA动物实验较多，而临床研究相对滞后，中医药防治ISR的研究样本较小，冠脉造影随访率较低，影响结论的代表性，这与中医医院开展冠脉支架置入术较少有关。在初步证实中药具有防治ISR作用的基础上，进一步开展多中心、随机、大样本的临床对照研究是十分必要的。另外，传统中医学治病的主要途径是通过四诊合参，辨析归纳出“证”，采用自然药物的阴阳属性去调整机体阴阳的偏盛偏衰，使之达到新的平衡状态，这种辨证论治的思路和治疗方法一直是中医的精髓。通过研究何种证型的冠心病患者介入治疗后容易发生再狭窄，寻找某些内在的规律，并进一步优化组方，可能为再狭窄的防治提供导向。

［1］Sigwart U，Puel J，Mirkovitch V，et al．Intravascular stents to preventocclusion and restenosis after transluminal angioplasty．N Engl JMed，1987，316（12）：701－706．

［2］Cecena FA．Stenting stent：alternative strategy for treating instent restenosis．Cathet Cardiovasc Diagn，1996，39（4）：377－382．

［3］贾东煜，王贵学．血管支架内再狭窄相关因素与机制的研究进展．中国组织工程与临床康复，2007，11（5）：7061－7064．

［4］张涛，杜兰萍，崔平，等．水蛭和丹参对血管成形术后平滑细胞增殖影响的实验研究．中国中西医结合杂志，1998，18（3）：159－161．

［5］王敏，崔连群，张承俊，等．水蛭素对凝血酶诱导的血管平滑肌细胞增殖的影响．中国动脉硬化杂志，2003，11（7）：609－612．

［6］马增春，高月，谭洪玲，等．复方丹参方对TN F－α刺激血管平滑肌细胞影响的蛋白质组学研究．中国药理学通报，2006，22（1）：49－55．

［7］张经民，周小明，金耀松，等，丹参注射液对实验动脉内膜增生的抑制作用．中国危重病急救医学，1997，9（8）：459－460．

［8］周小明，陆再英，赵华月，等．川芎嗪预防动脉去内皮后内膜增生的实验研究．中华老年医学杂志，1997，16（4）：244．

［9］唐利龙，汪里惠，朱国英，等．川芎嗪和肝素对原代培养血管平滑肌细胞生长和分裂的影响．中国中西医结合杂志，1995，15（1）：38－39．

［10］郭丹杰，徐成斌，陈源源．大黄素对血管平滑肌细胞增殖影响的实验研究．中华内科杂志，1996，35（3）：157－159．

［11］张殿新，任雨笙，刘兵，等．大蒜素对血管紧张素Ⅱ诱导血管平滑肌细胞增殖的抑制作用．中国现代医学杂志，2005，15（14）：2136－2138．

［12］Banerjee S K，Mukherjee P K，Maulik S K，et al．Garlic as an antioxi dant：the good the bad and the ugly．Phytotherapy Research，2003，17（25）：97－106．

［13］李瑜，许时婴．蒜粉体外抗氧化活性研究．食品研究与开发，2006，127（1）：25－28．