高血压引起动脉硬化的发病机制及其中医药防治

陈 婵， 陈长勋

(上海中医药大学药理教研室，上海201203)

原发性高血压是多种心、脑血管疾病的重要病因和危险因素，迄今仍是心、脑血管疾病死亡的主要原因之一。众所周知，高血压是动脉硬化传统的危险因素，长期高血压可使动脉管壁增厚、变硬，形成硬化斑块，失去弹性，造成动脉管腔的狭窄，甚至闭塞以及血栓的形成。动脉硬化主要有三种类型:细小动脉硬化、动脉中层硬化及动脉粥样硬化，其中动脉粥样硬化(atherosclerosis，AS)是众多心脑血管疾病共同的病理基础，在心血管系统疾病中也最为常见，已然成为人类的第一杀手。全世界60岁以上老人有超过20%的人会发生无症状性脑梗死(silent brain infarction，SBI)，其发生率随着年龄的增长而增加，70岁以上的老人发生SBI的几率则上升为30% ～40%［1］。在中国，中老年人颈动脉斑块的发病率大约是60.3%［2］。因此，为了减小高血压患者AS发生、发展的风险，应对高血压引起动脉硬化的发病机制有深入了解。

1 高血压与动脉粥样硬化

近半个世纪以来，AS的发病机制有很多学说，而与高血压相关的发病学说主要有脂质浸润学说、损伤反应学说和炎症学说。这些学说的基础主要源于血管内皮损伤，高血压患者长期受高压血流冲击动脉壁，因而造成了动脉壁机械性损伤，使大量的低密度脂蛋白被氧化，形成泡沫细胞致AS病变;内皮细胞的功能障碍也可分泌多种生长因子、黏附因子及趋化因子，同时被氧化的低密度脂蛋白还能促进各种炎症因子的产生，继而引发了各种复杂的致病机理，最终诱导AS发生发展。此外，高血压患者交感神经和肾素-血管紧张素系统长期处于亢进、激活状态，造成内皮细胞产生的缩血管物质增多，引起血管壁适应性反应，出现血管重塑现象，血管中层增厚、内径缩小和基质增多，也可诱导AS形成［3］。下文结合以上学说具体阐述高血压引起AS的发病机制。

1.1 脂质浸润学说与动脉粥样硬化 该学说认为AS的本质是动脉壁对从血浆侵入的脂质的反应。正常的动脉内皮是阻止脂蛋白颗粒进入动脉内膜的屏障，但长期高血压使血管内皮细胞(endothelial cell，EC)损伤，致使大量脂质尤其是胆固醇经多种途径侵入动脉壁并沉积，继而引发单核巨噬细胞黏附于内皮并吞噬脂质形成泡沫细胞，导致AS病变形成。低密度脂蛋白(low density lipoprotein，LDL)是与AS发生发展相关的重要血浆脂质成分，它可将脂质带入到受损动脉壁的内皮下，沉积在内皮下的LDL易被一些活性氧簇(reactive oxygen species，ROS)攻击，氧化成脂质过氧化物，使LDL与其受体结合的部位带负电荷，即氧化低密度脂蛋白(oxidized low density lipoprotein，OX-LDL)，其生物活性发生了明显改变，对AS的发生发展起到重要的作用［4-5］。

1.1.1 OX-LDL对内皮细胞的损伤作用 OX-LDL可释放溶血卵磷脂，使血管对松弛因子失去反应，并参与氧化应激，致体内一氧化氮(nitric oxide，NO)大量失活，从而减弱NO清除超氧化物的作用、促进内皮素(endothelin，ET)的合成和释放，造成血管舒缩功能障碍［6］;OX-LDL可激活天冬氨酸特异性的半胱氨酸蛋白水解酶(cysteinyl aspartate-specific proteinase，Caspase)依赖的凋亡途径，诱发 EC凋亡;LDL氧化过程中产生的脂质过氧化物对EC有细胞毒作用，可致细胞坏死，引起EC通透性增加，更加有利于LDL通过内皮层进入内皮下间隙。

1.1.2 OX-LDL参与泡沫细胞的形成 OX-LDL可刺激诸多黏附分子的表达，使大量的单核巨噬细胞在内皮上黏附、聚集，既往研究认为OX-LDL被巨噬细胞上的清道夫受体识别并被吞噬;而近年研究证实凝集素样氧化低密度脂蛋白受体-1才是OX-LDL的主要受体，负责摄取OX-LDL，促进巨噬细胞向泡沫细胞的转变［7］。

1.1.3 OX-LDL对血管平滑肌细胞的增殖作用OX-LDL可促进EC释放多种生长因子，活化Ras-Raf-丝裂原活化蛋白激酶(mitogen activated protein kinase，MAPK)信号转导通路［8］来参与血管平滑肌细胞(vascular smooth muscle cell，VSMC)的增殖调控;前列腺素I2(prostaglandin I2，PGI2)不仅具有扩张血管、抑制血小板聚集的作用，而且具有抑制SMC增殖的作用，而OX-LDL可抑制PGI2的合成，促进血栓烷A2(thromboxane A2，TXA2)等血管收缩因子的分泌，从而参与血栓形成及SMC增殖。

1.2 损伤反应学说与动脉粥样硬化 美国心血管病研究专家Ross于1976年提出损伤反应学说，1986年加以修改，此学说认为各种原因引起的血管EC损伤，包括较轻程度的受损，EC更新增加，使之分泌多种生长因子、黏附因子及趋化因子，吸引单核巨噬细胞和血小板黏附于内皮，单核细胞摄取脂质，形成脂纹;血小板释放血小板源性生长因子(platelet derived growth factor，PDGF)，刺激中膜的VSMC增殖，增殖的SMC不仅可产生多种生长因子，还可迅速合成胶原等细胞外基质，导致纤维斑块的形成，最终形成 AS［9］。

1.2.1 生长因子 血管内皮生长因子(vascular endothelial growth factor，VEGF)是调节细胞增殖的多肽类生长因子，在AS发生发展及动脉硬化斑块形成中，VEGF起着关键的作用［10］。在血管EC单层损伤和破裂中，VEGF会过度表达，可增加受损EC的成纤维细胞生长因子-2(fibroblast growth factor-2，FGF-2)的表达，从而间接刺激VSMC的增殖和游走［11-12］。FGF是细胞增殖因子，若 FGF-R2过度表达，可通过促进p21蛋白介导EC功能障碍，增加细胞间黏附分子-1(intercellular adhesion molecule-1，ICAM-1)和血管细胞黏附分子-1(vascular cell adhesion molecule-1，VCAM-1)的表达，加速EC凋亡，促进VSMC的增生及粥样斑块的形成［13］。

PDGF是一种促有丝分裂剂，刘勇等［14］研究发现，PDGF-BB(50 μg/L)可显著促进大鼠主动脉SMC的增殖，但阻断c-Jun氨基末端激酶(c-Jun NH(2)-terminal kinase，JNK)后，细胞核内 β-catenin的表达下降，提示PDGF可能是通过JNK途径促SMC增殖。此外，PDGF可通过磷脂酰肌醇-3激酶(PI3K)途径、Ras途径、磷脂酶激活途径及Ca2+途径［15］，刺激胶原合成和胶原酶活化，促进VSMC、成纤维细胞、胶质细胞的DNA合成和细胞裂解、增生［16］。

1.2.2 黏附分子和趋化因子 黏附分子VCAM-1和ICAM-1都可以促进单核细胞在动脉内膜上聚集、浸润，从而参与AS病变，其中VCAM-1在引发早期AS病灶方面占有主导地位［17］。黏附分子E-选择素和P-选择素是介导炎症细胞在内皮表面滚动的重要黏附分子，而敲除E-选择素和P-选择素的载脂蛋白E(apolipoprotein E，ApoE)基因缺陷小鼠脂质条纹产生明显减少。有研究表明，P-选择素水平的增高，不仅可作为心血管疾病的生物标志物，而且可以直接促进AS和脑血管并发症的发生［18］。

单核细胞趋化蛋白(Monocyte chemoattractant protein-1，MCP-1)在AS发病中也起着重要的作用，它可诱导单核细胞和T细胞聚集、浸润在斑块上，是诱导单核细胞迁移最重要和最强的诱导剂［19］。

1.3 炎症学说与动脉粥样硬化 Ross教授在其损伤反应学说的基础上，于1999年提出了AS是一种炎症性疾病的观点，认为AS的病理表现也具有像肝硬化、类风湿性关节炎、肾小球硬化等慢性炎症性疾病一样的炎症病理表现，即变质、渗出和增生［20］。

1.3.1 炎症细胞因子 OX-LDL与细胞的受体结合后可产生多种促炎症细胞因子，其中单核/巨噬细胞可产生大量的白细胞介素-1(interleukin-1，IL-1)、白细胞介素-6(interleukin-6，IL-6)、肿瘤坏死因子-α(tumor necrosis factor-α，TNF-α)等。IL-1β 可以与PDGF共同刺激VSMC转变为去分化表型，使VSMC获得增殖、迁移的能力，这种协同作用是通过PDGF受体磷酸化作用、与其IL-1受体结合作用及PI3K/Akt/p70S6K途径实现的［21］。IL-6可以产生PDGF-BB、凝血酵素、血管紧张素Ⅱ等激活物刺激VSMC增殖、迁移，但IL-6需在化学诱导剂的作用下，才能使细胞增殖或迁移［22］。TNF-α可通过上调VSMC syndecan-4蛋白的表达促进VSMC向血管内皮浸润、聚集和增生［23］，但TNF受体的水平比TNF-α的水平更能反应颈动脉斑块的厚度［24］。Graham等研究发现，这些由巨噬细胞产生的炎症细胞因子，可被乳糜微粒残余样颗粒(chylomicron remnants-like particles，CRLPs)所抑制，而CRLPs必须被LDL受体识别吸收才具有这样的作用，因此，CRLPs的吸收途径在调节巨噬细胞炎症作用中具有重要的地位［25］。

1.3.2 C反应蛋白 近年来发现，C反应蛋白(C-reactive protein，CRP)是体内一种重要的炎症标志物，其独立预测AS进展优于脉压和收缩压［26］，尤其能更好地预测主动脉粥样硬化的严重程度［27］。

CRP可促进氧化应激反应，所产生的OX-LDL刺激EC表达多种黏附分子，促进斑块发展和介导VSMC分化、迁移［28］。CRP也可通过刺激 NADPH氧化酶的活性和抑制GTP环化水解酶，从而降低一氧化氮合酶(nitric oxide synthase，NOS)的生物活性，减少NO的合成;10 μg/mL的CRP就能减少动脉EC上前列环素的生成。这些血管舒张物质的减少，以及 ET-1的增加，可导致血管收缩，血压升高［29-31］;CRP也可通过上调血管紧张素受体1表达及激活肾素-血管紧张素-醛固酮系统等，导致高血压进展［32］，因此炎症反应参与高血压病进展，而这种炎症的存在是高血压病的结果。

CRP可激活VSMC上的核转录因子-κB(nuclear factor-κB，NF-κB)，诱导 MCP-1，IL-6 和诱导型NOS的表达［33］。CRP也可通过 Fc受体 CD32和CD64，激活NF-κB介导巨噬细胞释放巨噬细胞集落刺激因子和诱导巨噬细胞增生［34］;或通过 FcγRⅢa、p44/42 MAPK和ROS途径，激活EC和VSMC上的NF-κB，介导血管平滑肌细胞组织因子(tissue factor，TF)的表达，并能抑制TF途径抑制物的表达，促进血栓的形成［35］。

1.3.3 NF-κB NF-κB 是一个转录因子蛋白家族，参与了各种炎症反应的关键过程。在有AS病变的主动脉上，发现EC、巨噬细胞及T淋巴细胞上都有很强活性的NF-κB，而正常的、非病变的主动脉上则未发现［36］。Gareus等发现 EC 特异性 NF-κB 活性抑制剂很大程度上可减轻ApoE基因缺陷小鼠AS病变的形成［37］。这是因为NF-κB抑制剂可阻止巨噬细胞聚集至AS斑块、减少细胞因子和趋化因子的表达。近几年有大量文献报道，若能有效地干扰NF-κB 信号通路，就可抑制 AS 的发生发展［38-40］，因此NF-κB是防治AS病变的一个有希望的治疗靶点。

1.4 神经体液调节与动脉粥样硬化 高血压患者本身的交感神经系统活性长期处于亢进状态，循环中儿茶酚胺类(Catecholamines，CAs)物质释放较多，已证实儿茶酚胺类，可导致人和动物血管损伤，出现高脂血症，加剧AS的发展［41］。此外，高血压患者的肾素-血管紧张素系统(renin-angiotensin system，RAS)激活，使缩血管物质增多，如血管紧张素Ⅱ(angiotensinⅡ，AngⅡ)、ET-1。

1.4.1 CAs CAs包括去甲肾上腺素、肾上腺素等。CAs致VSMC发生AS病变具有一定的作用，它可以通过β肾上腺素受体、Gs蛋白、腺苷酸环化酶和Rap1，刺激VSMC对葡萄糖的吸收［42］，继而使高浓度的葡萄糖引起VSMC的损伤;或通过PI3K和细胞外信号调节激酶1/2(extracellular signal-regulated kinase 1/2，ERK1/2)依赖途径介导α1-肾上腺素受体激活表皮生长因子受体，诱导VSMC肥厚［43］;或通过钙调磷酸酶-活化 T细胞核因子途径诱导VSMC增生［44］。此外，CAs可引起体内的炎症反应，应激浓度的CAs刺激EC、THP-1细胞和THP-1源性巨噬细胞后，能上调 CDl37、IL-6、转化生长因子 β受体1等基因的表达，从而影响单核细胞的功能，参与启动和/或促进外周细胞的炎症反应［45］。

1.4.2 AngⅡ AngⅡ在血管壁上是一种重要的促炎症物质，可刺激 VSMC生长，参与 AS的形成。AngⅡ可上调 TNF-α，IL-1β 和干扰素-γ(interferonγ，IFN-γ)的表达，从而增加线粒体和NADPH氧化酶产生 ROS［46］;可上调 VCAM-1、ICAM-1 和 MCP-1的表达，从而加速炎症细胞在血管壁上聚集，促进脂质的吸收、氧化及沉积斑块;可上调低密度脂蛋白受体相关蛋白1(low density lipoprotein receptor-related protein 1，LRP1)的表达，LRP1可诱导其下游的基质金属蛋白酶-2(matrix metalloproteinase-2，MMP-2)的表达，促进主动脉VSMC的迁移［47］。

AngⅡ有两种受体——AT1R和 AT2R。AT1R被认为可介导大多数的AngⅡ效应促AS形成，而AT2R则可抑制氧化应激反应和发挥AT1R阻断剂的作用，减弱AS病变［48］。在血管细胞和骨髓细胞上，AngⅡ作用于 AngⅡ1型受体亚型 AT1a(AT1aR)，加速炎症浸润，刺激骨髓衍生细胞迁移、聚集、分化和增殖，从而诱导AS发展［49］。另外，从基因水平研究发现，AT1aR基因发生变异，也可诱发 AS 疾病［50］。

1.4.3 ET-1 ET-1是由血管EC分泌的强有力缩血管肽类物质［51］，其过度表达可引起血管壁上的基因表达变化，增强脂质合成，加速AS进展［52］。ET-1可通过增加ROS和激活MAPK信号通路，诱导CRP的产生，从而激活血管壁上的炎症表达，促进斑块的发展［53］。ET-1也可致VSMC增殖，其主要信号转导途径:通过原癌基因c-src介导刺激胰岛素样生长因子受体1、表皮生长因子受体、PDGF受体和与MAPK相关的信号转导通路，增加氧化应激反应，促进G蛋白表达，激活下游信号分子磷脂酶C，继而进一步激活下游信号分子，最终导致 VSMC增殖［54-56］。

2 中医药治疗高血压引起的动脉粥样硬化疾病

中医学认为高血压病的病因有虚有实，虚者是由于素体禀赋不足，肝肾阴虚，或阴阳两虚而络脉失荣;实者是因情志所伤，肝郁气滞或肝阳上亢，使络脉绌急，痰湿、瘀血阻滞络脉，导致络脉痹阻［57］。因此，高血压常见的证型，主要为肝阳上亢证、痰湿壅盛证、血瘀证和阴阳两虚证。无论是实证还是虚证都可使脉络受损、气血失调，引起一系列的血管内皮功能及神经体液的变化，促进AS的发生发展。近年来，有中医学者将AS称之为“脉积”，认为气阴两虚是AS发病的根本，痰瘀互结是AS发病的关键，痰瘀日久沉积于脉络，形成“脉积”，从而引起胸痹、中风等临床表现［58］，这与高血压的病因病机密切相关，可以说，高血压病是AS重要的危险因素，因此要治疗高血压引起的AS疾病，就应当针对这四种证型进行防治，阻止AS的发生发展，而相应的方药主要为平肝潜阳药、化湿利水药、活血化瘀药及补虚药，这些药物大多具有抗炎，抗氧化，保护血管EC功能，抑制VSMC增殖，减少胶原沉积等作用。

2.1 平肝潜阳药 肝阳上亢证是由于肝气郁结或素体阴亏，肝阳亢逆遇上所致。清代叶天士认为“肝阳偏亢，内风时起”，肝阳上亢多会发展成肝阳化风，出现“眩晕”、“中风”为主的症状，而颈动脉硬化、脑梗死即属于这类范畴，因此选用平肝潜阳药来治疗。

林展增等用天麻钩藤饮(天麻9 g、钩藤12 g、石决明 18 g、栀子 9 g、黄芩9 g、川牛膝 12 g、杜仲 9 g、益母草9 g、桑寄生9 g、夜交藤9 g)治疗肝阳上亢型高血压患者6个月，发现该方剂有良好的降血压作用，能减轻高压血流对动脉壁的长期冲击;还能降低血清MDA和提高血清SOD活性，改善高血压患者的氧化应激状态，保护血管EC免受机械性损伤和氧化应激损伤，改善颈动脉内中膜厚度，从而减轻高血压病患者颈动脉硬化程度［59］。

钟广伟等研究平肝潜阳方(天麻、钩藤、石决明、牡蛎、牛膝)发现，该方能显著降低自发性高血压大鼠(spontaneous hypertensive rats，SHR)收缩压、主动脉中膜厚度、中膜厚度与腔内径比值、逆转主动脉壁VSMC表型转化，增强动脉壁脂联素mRNA及蛋白的表达［60］。此外，该方含药血清能显著抑制SHR主动脉VSMC上的热休克蛋白27(heat shock protein27，HSP27)mRNA与蛋白的表达，从而抑制VSMC的增殖［61］，由于抑制 VSMC的增殖、迁移作用可能与信号转导和转录激活因子3(signal transducerand activatoroftranscription3，STAT3)/STAT5B/HSP27/FGF-2信号通路有关［62］，所以认为平肝潜阳方具有多种细胞信号转导通路的作用，这可能与中药复方多靶点、多途径干预机制有关。

2.2 化湿利水药 痰湿壅盛证是由于湿浊内停，蕴久成痰，痰浊内阻所致。痰湿滞留于脉络，日久沉积，致脉络运行不畅，形成“脉积”即AS。因而治则以燥湿化痰利窍为主，所选方药为化湿利水药。

荷叶是一种消暑利湿药，其提取物中总酚酸和总黄酮含有量大约为70%，可抑制MMP-2、MMP-9的分泌，阻碍JNK、p38 MAPK、FAK、PI3K及小 G蛋白信号通路;1.0%荷叶提取物就能明显减少新生内膜增生及抑制VSMC增殖，从而发挥抗AS的作用［63］。

王永霞等用化湿利水泄浊合剂(由苦参、汉防己、泽泻、玉米须等组成)对SHR进行8周治疗，发现化湿法能降低SHR血压，并抑制SHR主动脉胶原纤维化沉积，从而改善血管重构现象［64］。此外，将利水渗湿药虎杖(25 mg/kg)配伍活血化瘀药山楂(15 mg/kg)可降低ApoE基因缺陷小鼠血清CRP和主动脉 NF-κB 的表达［65］。

半夏白术天麻汤以半夏燥湿化痰，降逆止呕;天麻平肝熄风而止头眩，白术健脾燥湿，茯苓健脾渗湿。用此方治疗SHR发现，可显著降低18周龄和24周龄SHR动脉压;可显著降低24周龄SHR左室质量指数;可显著降低18、24和32周龄血管紧张素原、血管紧张素转换酶及显著升高血管紧张素转换酶2 mRNA的表达，提示半夏白术天麻汤可通过调节RAS进而逆转左心室肥厚［66］。

临床上用桂枝茯苓汤合二陈汤加减治疗痰瘀交阻型冠心病心绞痛合并高血压45例，发现该复方疗效确切，可减少心绞痛发作次数，降压平稳，未见毒副反应。方中药物由桂枝、茯苓、牡丹皮、桃仁、赤芍药、半夏、陈皮、生姜、丹参、天麻、牛膝组成，有活血化瘀、燥湿化痰之效［67］。

2.3 活血化瘀药 血瘀证是指脏腑经络的局部或全身瘀血停滞，而瘀血是AS的关键病理因素之一，因此选用活血化瘀药来治疗。

丹参是一种常用的活血化瘀药物，已发现有良好的抗AS和抗炎作用。其有效成分之一丹酚酸B可抑制Cu2+氧化LDL，减少主动脉内皮细胞上OXLDL和ROS的生成，阻止动脉壁上的脂质沉积［68］，通过抑制MMP-2和MMP-9蛋白合成及下调ERK1/2和JNK信号通路，起到抗VSMC迁移的作用［69］。另外，丹参中的丹参酮成分(丹参酮Ⅰ、丹参酮ⅡA、二氢丹参酮和隐丹参酮)也有良好的抗炎作用，可以抑制 IFN-γ、TNF-α、IL-1β 和 IL-6 的生成、IL-12 p40基因和NF-κB的表达;丹参水溶性成分可抑制中性粒细胞黏附，下调黏附分子E-选择素、ICAM-1和 VCAM-1 的表达［70］。

三七总皂苷(panax notoginseng saponins，PNS)抗AS作用的机制，可能是其具有抗血管炎症的作用——降低ApoE基因缺陷小鼠血脂水平及IL-6、TNF-α，且剂量依赖性抑制EC上的单核细胞黏附及趋化因子的表达［71］。另外，PNS也可抑制VSMC从G0/G1期向S期的转化及促进c-myc蛋白的表达，从而抑制了VSMC的增殖和诱导VSMC凋亡［72］。

已广泛用于治疗心血管及神经系统疾病的银杏叶提取物，具有抗氧化作用，可抑制OX-LDL介导的各种血管EC功能障碍:包括抑制eNOS表达下降，降低黏附分子的表达及单核细胞株THP-1细胞黏附于人脐静脉EC，抑制细胞内钙离子水平的升高，保持Bcl-2家族蛋白的平衡和线粒体膜电位的稳定性，以及阻止细胞色素C的释放和caspase-3的激活，从而起到保护血管的作用［73］。Tsai等人还发现银杏叶可通过下调A类清道夫受体和增加三磷酸腺苷结合盒转运体A1(ATP-binding cassette transporter A1，ABCA1)的稳定性，从而减少巨噬细胞源泡沫细胞内胆固醇的聚集，抑制AS斑块形成［74］。

参芍胶囊由人参茎叶皂苷和白芍组成，具有活血化瘀、益气止痛的功效。刘文敏等发现，参芍胶囊通过升高血清SOD活性，降低血清MDA水平，减轻脂质过氧化，改善血管EC功能［75］。其中，人参皂苷Rg1可抑制p38 MAPK途径，降低TNF-α及Ⅰ型胶原的表达水平［76］;万新红等将血府逐瘀汤与伊贝沙坦联合用药治疗SHR，发现联合用药可降低Ⅰ型前胶原和Ⅰ型与Ⅲ型的比值，具有良好的逆转血管重构的作用，这与血府逐瘀汤抑制VSMC、成纤维细胞增殖及分泌胶原蛋白的药理作用有关［77］;化浊行血丸主要由荷叶、焦山楂、决明子、制水蛭、酒大黄、赤芍、路路通、虎杖、何首乌等药物组成，具有清化血浊之功，临床上治疗颈动脉粥样硬化性脑梗死患者6个月后，颈动脉内膜中层厚度及斑块面积显著下降［78］。

2.4 补虚药 阴阳两虚证是指人体阴阳皆不足，脏腑功能与阴精均亏损，多由久虚不复所致。此证多累积心、脾、肝、肾四脏，其中脾肾二脏最为关键，致使脾虚运化升清失职，化为痰浊，阻于血脉，形成高脂血症;肾气渐衰，推动乏力，血失畅行，瘀滞于脉道而硬化;肝肾同源，日久导致肝肾同病，最终累积到心，使之无力推动血脉运行，形成AS。因此所选的补虚药多具有健脾益气、补肝益肾的作用。

黄芪有补中益气，固表敛汗之功，其主要成分之一黄芪多糖，可通过抑制TNF-α的产生，下调泡沫细胞的NF-κB活性，增强THP-1细胞内的胆固醇流出率和降低胆固醇含量，稳定ABCA1的表达，从而起到抗AS的作用［79］;泰山赤灵芝多糖不仅可降低AS大鼠血脂，还可上调细胞色素 B561、ERP72、NOS2和Gpxl基因表达;下调胸腺素B4、FGFRI原癌基因伴随蛋白、FK506结合蛋白、ICAM-1、c-myc和TNF-α基因表达，从而减轻患AS风险［80］。

枸杞有补益肝肾的作用，其根皮(地骨皮)有保肝作用且可抑制RAS［81］;补肾阴中药女贞子和补肾阳中药淫羊藿能增加SHR血管内皮舒张因子(NO、PGI2)，减少血管内皮收缩因子(ET、TXA2)，以减轻血压增高引起的血管内皮功能障碍［82］。

陈丽英等采用自拟肾气丸加减方(附子、杜仲、山药、山茱萸、茯苓皮、泽泻、汉防己、地龙等)治疗虚证高血压合并稳定型心绞痛44例，结果表明抗心绞痛有效率为 81.8%，心电图疗效有效率为65.9%［83］。

益肾降压合剂方中桑寄生平补肾气，淫羊藿补肾助阳，女贞子补肾滋阴，黄芪益脾、肺之气，壮后天以资先天，泽泻、茯苓渗水利湿，通导以补肾，诸药相配，阴阳互补，肾气虚衰得以恢复。药理实验研究提示，该方能使SHR主动脉Ⅰ、Ⅲ型胶原含量及表达减少，改善血管弹性［84］。

2.5 其他 此外，现代药理学研究认为，大多数清热药可通过降血脂、抑制VSMC增殖、抑制血小板聚集起到抗炎的作用［85］，而高血压是一种慢性炎症疾病，可诱发多种炎症因子的产生，最终导致AS的发生发展，因此，可选用一些清热药物来治疗高血压引起的AS疾病。

射干是清热解毒药，其有效成分之一鸢尾苷元对OX-LDL诱导的 VSMC增殖及 VSMC上 NF-κB、MCP-1、ICAM-1、VCAM-1的过度表达都有抑制作用［86-87］;山豆根也是一种清热解毒药物，其活性较高的成分染料木素对胶原和ADP诱导的血小板聚集呈剂量依赖性抑制［88］，并可减弱 ERK1/2磷酸化，抑制AngⅡ诱导的 VSMC 增生［89］。

玄参是一种清热凉血药，其提取物可降低胆固醇和LDL水平，提高高密度脂蛋白与LDL的比值，降低炎症因子TNF-α，IL-1β，IL-6的浓度，提高抗炎因子IL-10的浓度，抑制动脉NF-κB过量表达及动脉壁中膜的增厚，通过这种抗炎和降血脂的作用发挥抗 AS 的功效［90］。

三黄泻心汤(大黄、黄连、黄芩)具有泻火解毒、燥湿泻热之功。现代药理学研究发现，其具有抗氧化作用，此外还可通过下调COX-2基因表达、抑制ERK1/2磷酸化及抑制 IL-1β、IL-6、IL-8和 MCP-1的表达，从而起到抗炎作用［91］。

3 展望及存在问题

从近几年的文献报道来看，中医药治疗高血压引起的AS疾病取得了较大的进展，其作用机制主要涉及降低血压、抗氧化，抑制缩血管物质的释放、增加NO等扩血管物质的释放，保护血管EC功能，减少促VSMC增殖、迁移的生长因子、炎症因子、黏附趋化因子及NF-κB转录因子的释放，并同时激活细胞凋亡通路，促进VSMC的凋亡，从而减少血管胶原的含量，降低动脉内中膜厚度，防治AS发生发展。

尽管中医药在这方面取得了一定进展，但是仍然存在着两大问题。其一，高血压病的临床表现呈多样性，除了上述提到的四种主要证型，还有根据脏腑学说进行辨证分型的，如心火亢盛证、心肾不交证、肝肾阴虚证、肾阴虚证、肝阴虚证等;根据气血阴阳学说辨证分型，又有气阴两虚证、阳虚证、冲任不调证等。每种证型都有多个证候，而与中医证候有关的特异性指标尚未统一，因此给中医诊断不同证型或不同发展阶段的高血压发病原因带来一定的困难，这就难以对症下药防治AS的发生发展［57］。如果能在统一高血压病的中医辨证分型的基础上，明确不同证型AS涉及的关键机制，那么我们就可以对症下药，进行早期干预，避免高血压患者AS发展。其二，中医药对有些靶点的作用还很少涉及，如CRP、AT1、PDGF等靶点的研究鲜有报道，这说明中医药研究靶点还不够广泛，主要靶点还不够明确。如果能阐明中药对不同证型分别在哪些主要靶向上的确切治疗作用，那么毫无疑问，在不久的将来对各种不同证型的高血压患者各AS发展的不同阶段的治疗，将会有突破性的进展。因此中医药治疗高血压引起的AS疾病还有很大的潜在发展空间。

［1］Lim J S，Kwon H M.Risk of“silent stroke”in patients older than 60 years:risk assessment and clinical perspectives［J］.Clin Interv Aging，2010，5:239-251.

［2］王 薇，武阳丰，赵 冬，等.中老年人群颈动脉粥样硬化分布特点及影响因素分析［J］.中华心血管病杂志，2010，38(6):553-557.

［3］Gibbons G H，Dzau V J.The emerging concept of vascular remodeling［J］.N Engl J Med，1994，330(20):1431-1438.

［4］徐佳杨，蔡 辉.氧化低密度脂蛋白与动脉粥样硬化的研究［J］.安徽医药，2011，15(2):228-230.

［5］刘 莉，周玉娟.氧化低密度脂蛋白在动脉粥样硬化中的作用机制［J］.中国中医药咨讯，2010，2(33):18-20.

［6］Naseem K M.The role of nitric oxide in cardiovascular diseases［J］.Mol Aspects Med，2005，26(1/2):33-65.

［7］Chen X P，Zhang T T，Du G H.Lectin-like oxidized low-density lipoprotein receptor 1，a new promising target for the therapy of atherosclerosis［J］.Cardiovasc Drug Rev，2007，25(2):146-161.

［8］Watanabe T，Takahashi K，Kanome T，et al.Human urotensin-Ⅱpotentiates the mitogenic effect of mildly oxidized low-density lipoprotein on vascular smooth muscle cells:comparison with other vasoactive agents and hydrogen peroxide［J］.Hypertens Res，2006，29(10):821-831.

［9］Ross R.The pathogenesis of atherosclerosis— an update［J］.N Engl J Med，1986，314(8):488-500.

［10］Giurgea A G，Margeta C，Maca T，et al.Simvastatin reduces serum level of vascular endothelial growth factor in hypercholesterolemic patients［J］.J Cardiovasc Pharmacol，2006，47(1):30-36.

［11］Li D M，Zhang C L，Song F，et al.VEGF regulates FGF-2 and TGF-β1 expression in injury endothelial cells and mediates smooth muscle cells proliferation and migration［J］.Microvasc Res，2009，77(2):134-142.

［12］Cucina A，Borrelli V，Randone B，et al.Vascular endothelial growth factor increases the migration and proliferation of smooth muscle cells through the mediation of growth factors released by endothelial cells［J］.J Surq Res，2003，109(1):16-23.

［13］Che J，Okigaki M，Takahashi T，et al.Endothelial FGF receptor signaling accelerates atherosclerosis［J］.Am J Physiol Heart Circ Physiol，2011，300(1):H154-H161.

［14］刘 勇，何延政，李 雯，等.血小板源生长因子BB通过JNK调控大鼠主动脉平滑肌细胞β-catenin核内外分布［J］.中国动脉硬化杂志，2010，18(5):375-379.

［15］李 磊，戴 敏.动脉粥样硬化血管内皮分泌功能失调与平滑肌细胞增殖［J］.中国药理学通报，2010，26(2):155-158.8.

［16］Mc-Kinnon R D，Waldron S，Kiel M E.PDGF alpha-receptor signal strength controls an RTK rheostat that integrates phosphoinositol 3'-kinase and phospholipase Cgamma pathways during oligodendrocyte maturation［J］.J Neurosci，2005，25(14):3499-3508.

［17］Cybulsky M I，Iiyama K，Li H，et al.A major role for VCAM-1，but not ICAM-1，in early atherosclerosis［J］.J Clin Invest，2001，107(10):1255-1262.

［18］Kisucka J，Chauhan A K，Zhao B Q，et al.Elevated levels of soluble P-selectin in mice alter blood-brain barrier function，exacerbate stroke，and promote atherosclerosis［J］.Blood，2009，113(23):6015-6022.

［19］Jan M，Meng S，Chen N C，et al.Inflammatory and autoimmune reactions in atherosclerosis and vaccine design informatics［J］.J Biomed Biotechnol，2010:459798.

［20］Ross R.Atherosclerosis— an inflammatory disease［J］.N Engl J Med，1999，340(24):115-126.

［21］Chen C N，Li Y S，Yeh Y T，et al.Synergistic roles of plateletderived growth factor-BB and interleukin-1β in phenotypic modulation of human aortic smooth muscle cells［J］.Proc Natl Acad Sci U S A，2006，103(8):2665-2670.

［22］Chava K R，Karpurapu M，Wang D，et al.CREB-mediated IL-6 expression is required for 15(S)-hydroxyeicosatetraenoic acid-induced vascular smooth muscle cell migration［J］.Arterioscler Thromb Vasc Biol，2009，29(6):809-815.

［23］张 彬，刘振华，欧阳平，等.肿瘤坏死因子-α对大鼠平滑肌细胞增殖及syndecan-4蛋白表达的影响［J］.中华神经医学杂志，2007，6(7):657-659.

［24］Tedgui A，Mallat Z.Cytokines in atherosclerosis:pathogenic and regulatory pathways［J］.Physiol Rev，2006，86(2):515-581.

［25］Graham V S，Di-Maggio P，Armengol S，et al.Inhibition of macrophage inflammatory cytokine secretion by chylomicron remnants is dependent on their uptake by the low density lipoprotein receptor［J］.Biochim Biophys Acta，2011，1811(3):209-220.

［26］Hashimoto H，Kitagawa K，Hougaku H，et al.Relationship between C-reactive protein and progression of early carotid atherosclerosis in hypertensive subjects［J］.Stroke，2004，35(7):1625-1630.

［27］Momiyama Y，Ohmori R，Fayad Z A，et al.Associations between plasma C-reactive protein levels and the severities of coronary and aortic atherosclerosis［J］.J Atheroscler Thromb，2010，17(5):460-467.

［28］Calabrò P，Golia E，Yeh E T.CRP and the risk of atherosclerotic events［J］.Semin Immunopathol，2009，31(1):79-94.

［29］Devaraj S，Dasu M R，Singh U，et al.C-reactive protein stimulates superoxide anion release and tissue factor activity in vivo［J］.Atherosclerosis，2009，203(1):67-74.

［30］Verma S，Wang C H，Li S H，et al.A self-fulfilling prophecy:C-reactive protein attenuates nitric oxide production and inhibits angiogenesis［J］.Circulation，2002，106(8):913-919.

［31］Verma S，Li S H，Badiwala M V，et al.Endothelin antagonism and interleukin-6 inhibition attenuate the proatherogenic effects of C-reactive protein［J］.Circulation，2002，105(16):1890-1896.

［32］Wang C H，Li S H，Weisel R D，et al.C-reactive protein upregulates angiotensin type 1 receptors in vascular smooth muscle［J］.Circulation，2003，107(13):1783-1790.

［33］Devaraj S，Yun J M，Duncan-Staley C，et al.C-reactive protein induces M-CSF release and macrophage proliferation［J］.J Leukoc Biol，2009，85(2):262-267.

［34］Wu J B，Stevenson M J，Brown J M，et al.C-reactive protein enhances tissue factor expression by vascular smooth muscle cell:mechanisms and in vivo significance［J］.Arterioscler Thromb Vasc Biol，2008，28(4):698-704.

［35］Cirillo P，Golino P，Calabrò P，et al.C-reactive protein induces tissue factor expression and promotes smooth muscle and endothelial cell proliferation［J］.Cardiovasc Res，2005，68(1):47-55.

［36］Brand K，Page K，Rogler G，et al.Activated transcription factor nuclear factor-kappa B is present in the atherosclerotic lesion［J］.J Clin Invest，1996，97(7):1715-1722.

［37］Gareus R，Kotsaki E，Xanthoulea S，et al.Endothelial cell-specific NF-kappaB inhibition protects mice from atherosclerosis［J］.Cell Metab，2008，8(5):372-383.

［38］Kim K M，Choi J Y，Yoo S E，et al.HMCO5，herbal extract，inhibits NF-κB expression in lipopolysaccharide treated macrophages and reduces atherosclerotic lesions in cholesterol fed mice［J］.J Ethnopharmacol，2007，114(3):316-324.

［39］Wang L，Geng C，Jiang L，et al.The anti-atherosclerotic effect of olive leaf extract is related to suppressed inflammatory response in rabbits with experimental atherosclerosis［J］.Eur J Nutr，2008，47(5):235-243.

［40］Wang L，Hao Q，Wang Y D，et al.Protective effects of dehydroepiandrosterone on atherosclerosis in ovariectomized rabbits via alleviating inflammatory injury in endothelial cells［J］.Atherosclerosis，2011，214(1):47-57.

［41］Kukreja R S，Datta B N，Chakravarti R N.Catecholamine-induced aggravation of aortic and coronary atherosclerosis in monkeys［J］.Atherosclerosis，1981，40(3-4):291-298.

［42］Kanda Y，Watanabe Y.Adrenaline increases glucose transport via a Rap1-p38MAPK pathway in rat vascular smooth muscle cells［J］.Br J Pharmacol，2007，151(4):476-482.

［43］Ulu N，Gurdal H，Landheer S W，et al.α1-Adrenoceptor-mediated contraction of rat aorta is partly mediated via transactivation of the epidermal growth factor receptor［J］.Br J Pharmacol，2010，161(6):1301-1310.

［44］Pang X，Sun N L.Calcineurin-NFAT signaling is involved in phenylephrine-induced vascular smooth muscle cell proliferation［J］.Acta Pharmacol Sin，2009，30(5):537-544.

［45］龙石银.儿茶酚胺类激素对外周细胞炎性因子表达影响的研究［D］.成都:四川大学，2006.

［46］Iwai M，Chen R，Li Z，et al.Deletion of angiotensinⅡtype 2 receptor exaggerated atherosclerosis in apolipoprotein E-null mice［J］.Circulation，2005，112(11):1636-1643.

［47］Jung H O，Uhm J S，Seo S M，et al.Angiotensin II-induced smooth muscle cell migration is mediated by LDL receptor-related protein 1 via regulation of matrix metalloproteinase 2 expression［J］.Biochem Biophys Res Commun，2010，402(4):577-582.

［48］Yang D，Elner S G，Bian Z M，et al.Pro-inflammatory cytokines increase reactive oxygen species through mitochondria and NADPH oxidase in cultured RPE cell［J］.Exp Eye Res，2007，85(4):462-472.

［49］Fukuda D，Sata M，Ishizaka N，et al.Critical role of bone marrow angiotensinⅡtype 1 receptor in the pathogenesis of atherosclerosis in apolipoprotein E deficient mice［J］.Arterioscler Thromb Vasc Biol，2008，28(1):90-96.

［50］Daugherty A，Poduri A，Chen X F，et al.Genetic variants of the Renin Angiotensin system:Effects on atherosclerosis in experimental models and humans［J］.Curr Atheroscler Rep，2010，12(3):167-173.

［51］Yanagisawa M，Kurihara H，Kimura S，et al.A novel potent vasoconstrictor peptide produced by vascular endothelial cells［J］.Nature，1998，332(6163):411-415.

［52］Simeone S M，Li M W，Paradis P，et al.Vascular gene expression in mice overexpressing human endothelin-1 targeted to the endothelium［J］.Physiol Genomics，2011，43(3):148-160.

［53］Wang C，Liu J，Guo F，et al.Endothelin-1 induces the expression of C-reactive protein in rat vascular smooth muscle cells［J］.Biochem Biophys Res Commun，2009，389(3):537-542.

［54］Gomez-Sandoval Y H，Anand-Srivastava M B.Enhanced levels of endogenous endothelin-1 contribute to the over expression of Giα protein in vascular smooth muscle cells from SHR:Role of growth factor receptor activation［J］.Cell Signal，2011，23(2):354-362.

［55］Li Y，Lévesque L O，Anand-Srivastava M B.Epidermal growth factor receptor transactivation by endogenous vasoactive peptides contributes to hyperproliferation of vascular smooth muscle cells of SHR［J］.Am J Physiol Heart Circ Physiol，2010，299(6):H1959-H1967.

［56］Bouallegue A，Vardatsikos G，Srivastava A K.Involvement of insulin-like growth factor 1 receptor transactivation in endothelin-1-induced signaling in vascular smooth muscle cells［J］.Can J Physiol Pharmacol，2010，88(5):501-509.

［57］郭慧君，王知佳.中医药干预高血压病血管重构的研究进展［J］.中西医结合心脑血管病杂志，2010，8(4):472-475.

［58］韩景辉.动脉粥样硬化疾病的中医新认识［J］.中医研究，2010，23(5):11-13.

［59］林展增，邢之华，刘卫平，等.天麻钩藤饮对肝阳上亢型高血压患者抗氧化及颈动脉硬化的影响［J］.河北北方学院学报，2009，26(4):18-20.

［60］钟广伟，李 炜，陈民敬，等.天麻、钩藤、石决明、牡蛎、牛膝混合剂对高血压大鼠血管重构的影响［J］.中华高血压杂志，2008，16(9):812-816.

［61］钟广伟，李 炜，罗艳红，等.平肝潜阳法对SHR血管平滑肌细胞增殖及HSP27表达的影响［J］.中国老年学杂志，2009，29(4):385-388.

［62］Cao H，Dronadula N，Rizvi F，et al.Novel role for STAT-5B in the regulation of Hsp27-FGF-2 axis facilitating thrombin-induced vascular smooth muscle cell growth and motility［J］.Circ Res，2006，98(7):913-922.

［63］Ho H H，Hsu L S，Chan K C，et al.Extract from the leaf of nucifera reduced the development of atherosclerosis via inhibition of vascular smooth muscle cell proliferation and migration［J］.Food Chem Toxicol，2010，48(1):159-168.

［64］王永霞，陈召起.化湿利水泄浊法对SHR血管胶原成分的影响［J］.中华临床防治医学杂志，2007，2(4):12-15.

［65］郑广娟，朱 莹，王 婷.虎杖配伍山楂抗动脉粥样硬化易损斑块病变的机制研究［J］.中国病理生理杂志，2010，26(4):635-639.

［66］蒋嘉烨，王现珍，罗珊珊，等.半夏白术天麻汤对自发性高血压大鼠左心室肥厚的影响［J］.中国中西医结合杂志，2010，30(10):1061-1066.

［67］金敬梅.桂枝茯苓汤合二陈汤加减治疗痰瘀交阻型冠心病心绞痛合并高血压45 例［J］.河北中医，2010，32(6):854-855.

［68］Yang T L，Lin F Y，Chen Y H，et al.Salvianolic acid B inhibits low-density lipoprotein oxidation and neointimal hyperplasia in endothelium-denuded hypercholesterolaemic rabbits［J］.J Sci Food Agric，2011，91(1):134-141.

［69］Lin S J，Lee I T，Chen Y H，et al.Salvianolic acid B attenuates MMP-2 and MMP-9 expression in vivo in apolipoprotein-E-deficient mouse aorta and in vitro in LPS-treated human aortic smooth muscle cells［J］.J Cell Biochem，2007，100(2):372-384.

［70］Lin T H，Hsieh C L.Pharmacological effects of Salvia miltiorrhiza(Danshen)on cerebral infarction［J］.Chin Med，2010，5:22.

［71］Wan J B，Lee S M，Wang J D，et al.Panax notoginseng reduces atherosclerotic lesions in ApoE-deficient mice and inhibits TNF-alpha-induced endothelial adhesion molecule expression and monocyte adhesion［J］.J Agric Food Chem，2009，57(15):6692-6697.

［72］张延斌，周永兰，潘德峰，等.三七总皂甙抑制兔血管平滑肌细胞增殖及促进c-myc基因表达［J］.基础医学与临床，2007，27(12):1398-1399.

［73］Ou H C，Lee W J，Lee I T.Ginkgo biloba extract attenuates ox-LDL-induced oxidative functional damages in endothelial cells［J］.J Appl Physiol，2009，106(5):1674-1685.

［74］Tsai J Y，Su K H，Shyue S K.EGb761 ameliorates the formation of foam cells by regulating the expression of SR-A and ABCA1:role of haem oxygenase-1［J］.Cardiovasc Res，2010，88(3):415-423.

［75］刘文敏，李亚芹，孙建红.参芍胶囊对动脉粥样硬化大鼠血清SOD及MDA水平的影响［J］.时珍国医国药，2009，20(10):2482-2483.

［76］Yin H Q，Lu Z Q，Li F H，et al.Ginsenoside-Rg1 enhances angiogenesis and ameliorates ventricular remodeling in a rat model of myocardial infarction［J］.J Mol Med(Berl)，2011，89(4):363-375.

［77］万新红，邓利芝，谭 毅，等.血府逐瘀汤在自发性高血压大鼠颈动脉血管胶原重构及逆转中的意义［J］.中国动脉硬化杂志，2004，12(4):402-404.

［78］胡怀强，周永红，曹秉振，等.化浊行血丸治疗颈动脉粥样硬化症的临床研究［J］.天津中医药大学学报，2010，29(2):66-68.

［79］Wang Y F，Yang X F，Cheng B，et al.Protective effect of Astragalus polysaccharides on ATP binding cassette transporter A1 in THP-1 derived foam cells exposed to tumor necrosis factor-alpha［J］.Phytother Res，2010，24(3):393-398.

［80］王泽平，顾洪雁，伊淑莹.泰山赤灵芝多糖缓解大鼠动脉粥样硬化的分子机制研究［J］.中国病理生理杂志，2009，25(12):2310-2313.

［81］Potterat O.Goji(Lycium barbarum and L.chinense):Phytochemistry，pharmacology and safety in the perspective of traditional uses and recent popularity［J］.Planta Med，2010，76(1):7-19.

［82］王雪冰，蔡 晶.补肾中药对SHR血管内皮舒缩因子的影响［J］.中西医结合心脑血管杂志，2009，7(5):540-541.

［83］陈丽英，张蓓莉，张曼韵.自拟肾气丸加减方治疗虚证高血压病合并稳定型心绞痛44例［J］.上海中医药杂志，2005，39(11):18-19.

［84］涂晓龙，孙建平，仇玉平，等.补益肾气法对自发性高血压大鼠胶原含量影响的实验研究［J］.中西医结合心脑血管病杂志，2009，7(11):1309-1310.

［85］范秀珍，胡维诚.清热解毒类中药抗动脉粥样硬化作用机制的研究进展［J］.中国动脉硬化杂志，2004，12(2):246-248.

［86］王金凤，杨翠燕，张艳萍，等.鸢尾苷元抗血管平滑肌细胞增殖及抗动脉粥样硬化机制的研究［J］.解放军药学学报，2010，26(3):203-205.

［87］王金凤，杨翠燕，张艳萍，等.鸢尾苷元抗动脉粥样硬化机制的实验研究［J］.中药新药与临床药理，2010，21(2):113-115.

［88］Borgwardt K，Bonifatius S，Gardemann A.Acidic peptides enhanced genistein-dependent inhibition of human platelet aggregation:potentialprotective effectofdigestiblepeptides plus genistein against atherosclerosis［J］.Nutr Res，2008，28(8):523-531.

［89］Xiang Q，Lin G，Xu J.The role of caveolin1 and sprouty1 in genistein＇s regulation of vascular smooth muscle cell and endothelial cell proliferation［J］.Eur J Pharmacol，2010，648(1-3):153-161.

［90］李 静，陈长勋，高 阳，等.玄参提取物抗炎与抗动脉硬化作用的探索［J］.时珍国医国药，2010，21(3):532-534.

［91］Wang Y S，Lin R T，Cheng H Y，et al.Anti-atherogenic effect of San-Huang-Xie-Xin-Tang，a traditional Chinese medicine，in cultured human aortic smooth muscle cells［J］.J Ethnopharmacol，2011，133(2):442-447.