鳞癌相关性高钙血症的临床特点及预后因素

张素洁，胡 毅，焦顺昌，刘哲峰，陶海涛

中国人民解放军总医院肿瘤内科，北京 100853

肿瘤性高钙血症是晚期肿瘤常见且严重的并发症，发生率约为3% ～30%［1-2］，国内发生率明显低于国外［3-4］。目前认为，肿瘤性高钙血症的发生机制主要为原发肿瘤释放某些体液因子破坏钙离子的稳态平衡，以及骨转移导致局部破骨细胞对骨的重吸收。常用治疗方法为应用双磷酸盐类药物及水化利尿。肿瘤性高钙血症患者的生存时间较短，经积极治疗后中位生存时间仅为30～90 d［5］。肿瘤性高钙血症多见于病理类型为鳞癌的患者［6-13］，有研究显示鳞癌患者较其他病理类型患者预后差［14］。本研究回顾性分析了36例鳞癌合并高钙血症患者的临床资料，总结了其临床规律、生存特点及影响预后的因素。

资料和方法

资料来源 2001年1月至2010年12月在中国人民解放军总医院肿瘤内科就诊的鳞癌相关性高钙血症患者36例，入组标准:(1)病理确诊为鳞癌;(2)血钙值＞2.75 mmol/L。

方法 记录每位患者的性别、年龄、原发部位、重要器官转移 (肺、肝、肾和脑)、骨转移、远处转移数目、临床症状、确诊恶性肿瘤的时间、发现高钙血症的时间、病程中血钙最高值、治疗方法及患者死亡的时间，计算确诊恶性肿瘤后的总生存时间、发现高钙血症后的生存时间及确诊肿瘤至发现高钙血症的时间。主要终点为发现高钙血症后的总生存时间。

统计学处理 采用SPSS 18.0统计软件，绘制Kaplan-Meier生存曲线，采用log-rank检验和COX比例风险模型，对可能影响生存期的相关因素进行单因素和多因素分析，P＜0.05为差异有统计学意义。

结 果

一般情况 36例患者中，男30例，女6例，中位年龄58岁 (27～78岁)，其中50岁以上29例 (81%);中位血钙浓度2.94 mmol/L(2.77～4.87 mmol/L)，其中21例血钙浓度≤3.0 mmol/L，15例＞3.0 mmol/L。肺癌21例 (58%)，食管癌7例 (19%)，宫颈癌3例 (8%)，牙龈癌2例 (6%)，鼻咽癌、胸腺癌、龟头癌各1例。除3例肺癌、1例牙龈癌及1例龟头癌未分期，1例食管癌为Ⅱ期外，余30例病例临床分期均为Ⅲ～Ⅳ期，其中26例均有远处转移。按远处转移部位的数目分为:1处转移11例，2处转移10例，≥3处转移5例;其中，肺转移9例，肝转移7例，肾转移4例，脑转移3例。36例患者均行骨扫描、CT或MRI检查，其中18例发现骨转移，18例患者无骨转移。8例患者出现精神症状，均无脑转移。2例患者于发现高血症后第1天死亡，其余34例均接受5%葡萄糖或平衡盐水化利尿或双磷酸盐治疗，其中19例使用双膦酸盐类药物，15例患者仅给予水化利尿治疗。

预后 36例患者确诊肿瘤至出现高钙血症中位时间为149 d(1～1253 d);出现高血钙后中位生存时间为45 d(1～839 d)。因肿瘤类型、诊断时所处的临床分期和干预方法不同，36例患者的总生存时间存在较大差异，范围在36 d～4年余不等。

单因素分析结果 将性别、年龄、原发部位、有无骨转移、有无肺转移、有无肝转移、有无肾转移、有无脑转移、远处转移部位的数目、是否出现精神症状、确诊肿瘤至出现高钙血症的时间、血钙最高值水平及治疗方法等13个可能影响患者生存期的因素分别进行单因素分析，结果显示:有骨转移的患者较无骨转移的患者预后差 (中位生存时间:33 d比100 d，P=0.049);确诊肿瘤至出现高钙血症时间＞160 d的患者较≤160 d的患者预后差 (中位生存时间:15 d比92 d，P=0.005);出现精神症状的患者较无精神症状的患者预后差 (中位生存时间:8 d比50 d，P=0.003)。

多因素分析结果 将单因素分析中P＜0.05的影响因素纳入多因素COX回归分析，单因素分析中血钙最高值水平虽无统计学意义，但考虑其在临床诊治中的重要性，亦将其纳入多因素分析。结果显示:精神症状 (RR=5.721，P=0.000)及确诊肿瘤至出现高钙血症时间＞160 d(RR=4.624，P=0.001)对患者出现高钙血症后生存期的影响有统计学意义。

讨 论

高钙血症是指血清钙离子浓度高于2.75 mmo1/L，是晚期肿瘤的严重并发症，国外发生率约为3%～30%［1-2］，我国近年来报道的发生率为3.4% ～4.7%［3-4］。根据血钙水平，高钙血症可分为轻度:2.75～3.0 mmol/L;中度:3.0～3.4 mmol/L;重度:3.4 mmol/L以上。

肿瘤相关性高钙血症多见于鳞状细胞癌［6-12］，其发病机制较为复杂，目前认为主要有两种机制导致高钙血症发生。大约80%的肿瘤相关性高钙血症主要由于原发肿瘤释放某些体液因子及相关产物所引起，如:甲状旁腺激素相关蛋白 (parathyroid hormonerelated protein，PTHrP)(通常由鳞癌细胞产生［8］)、1，25-(OH)2D或甲状旁腺激素 (较少见)。几乎在所有无骨转移的肿瘤相关性高钙血症患者血液中均发现存在PTHrP［1］;20%的肿瘤相关性高钙血症主要是由于骨转移导致破骨细胞对骨的重吸收并最终影响钙离子平衡。研究发现，肿瘤细胞与破骨细胞之间的相互作用主要由PTHrP调节［14］。肿瘤细胞释放的PTHrP可以刺激破骨细胞释放细胞核因子kappa B受体活化因子配基 (receptor activator of nuclear factor-kappa ligand，RANKL)及破骨细胞前体细胞。RANK-RANKL反应可以激活某些重要的核因子，例如核因子kB(nuclear factor-kappa B，NF-kB)、C-Jun N末端激酶 (c-Jun N-terminus kinase，JNK)和p38丝裂原活化蛋白激酶 (mitogen-activated protein tyrosine kinase，MAPK)，进而激活一系列细胞内信号通路，从而发挥诱导破骨细胞分化、活化破骨细胞及延长其生存时间的作用［15-16］。亦有研究证实，PTHrP除可直接介导高钙血症发生外，还可以参与促进肿瘤骨转移、调节肿瘤细胞生长的作用［17］。此外，有研究发现，钙离子敏感受体与肺癌相关性高钙血症的发生发展密切相关，可能是一种潜在的发病机制及治疗靶点［18］。

针对肿瘤相关性高钙血症的治疗方法主要有两种:应用双膦酸盐类药物以减少破骨细胞对骨的重吸收，水化利尿以促进尿钙的排泄。另外，对于1，25-(OH)2D所引起的高钙血症，应用降钙素及糖皮质激素同样可以有效降低血钙浓度。其中双膦酸盐类药物因其安全有效，成为治疗高钙血症的标准一线用药。临床常用的有帕米膦酸二钠、伊班膦酸钠、唑来膦酸钠和因卡膦酸二钠。后3种为三代双膦酸盐，较前者有更好的疗效及更轻的不良反应。其临床作用强度依次为:唑来膦酸钠＞伊班膦酸钠＞帕米膦酸钠［19］。有研究表明，因卡膦酸二钠对恶性肿瘤引起的高钙血症有效，其作用不劣于伊班膦酸钠［20］。目前，新的治疗肿瘤相关性高钙血症药物已进入临床研究。Denosumab(AMG162)是一种人源性IgG2单克隆抗体，作用于RANK-RANKL通路。有研究表明，Denosumab(AMG162)应用于骨质疏松症可抑制骨的重吸收，在乳腺癌中可抑制骨转移，且耐受性较好［21-22］。体外实验表明，重组人骨保护素可以抑制RANKL活性。小鼠实验亦表明，该药物不仅可以预防肿瘤性高钙血症的发生，还可以恢复骨组织的正常结构［23-24］。此外，目前仍在研究中的新药还包括:抗PTHrP抗体、络氨酸激酶抑制剂 (如达沙替尼)、组蛋白酶K抑制剂Odanacatib、内皮素1抑制剂Atrasentan、抗糖蛋白Dickkopf(DKK1)及抗活化素 A 的单克隆抗体［12，25-26］。

鳞癌相关性高钙血症预后较差，经积极治疗其中位生存时间仍较短，本研究中仅为45 d。单因素分析提示出现精神症状的患者、确诊肿瘤至出现高钙血症时间＞160 d及骨转移的患者预后较差，特别是出现精神症状的患者，其中位生存时间仅8 d。进一步多因素COX回归分析结果显示，精神症状及确诊肿瘤至出现高钙血症时间＞160 d是与生存相关的独立危险因素，提示出现精神症状的患者及确诊肿瘤后较长时间出现高钙血症的患者病情重且生存期短。本研究中出现精神症状的患者共8例，均于发现高钙血症后出现精神症状，其中4例血钙浓度≤3.0 mmol/L，4例＞3.0 mmol/L，提示出现精神症状的患者无论血钙值高低，生存期均较短。本研究中确诊肿瘤至出现高钙血症时间＞160 d的患者，从性别、年龄、原发部位、有无骨转移、远处转移部位及数目、是否出现精神症状、血钙最高值水平及治疗方法等方面均与本研究总体资料在以上方面的分布无明显差异。考虑确诊肿瘤至出现高钙血症时间较长的患者生存时间短，是否由于肿瘤长期对机体的损伤以及长时间抗瘤治疗后，患者的免疫力、抵抗力及恢复能力均较确诊肿瘤至出现高钙血症时间较短的患者弱，故出现高钙血症后虽经积极治疗，但生存期较短仍有待进一步研究和探讨。此外，本研究中超过一半患者伴有骨转移，单因素分析提示骨转移患者生存期较短，但多因素COX回归分析提示骨转移并非预后的独立危险因素。目前研究亦认为肿瘤释放的体液因子而非骨转移为导致肿瘤性高钙血症的主要原因［14］，而与肿瘤性高钙血症密切相关的体液因子PTHrP通常由鳞癌细胞产生［8］。因此本研究认为是否骨转移不能预测鳞癌相关性高钙血症患者的病情轻重及生存预后，骨转移的严重程度往往与高钙血症的程度不一致。有研究表明，血钙水平较高的患者预后差［4，13，27］，而本研究中血钙最高值水平对患者出现高钙血症后生存期的影响无统计学意义。推测其原因是本研究中对于血钙值较高的患者治疗更为积极，同时病例数较少，故与以往的研究结果存在一定差异。

综上，本研究结果显示鳞癌相关性高钙血症虽发生率较低，但预后差。精神症状及确诊肿瘤至出现高钙血症时间＞160 d为鳞癌相关性高钙血症患者预后相关的独立危险因素。故临床上肿瘤患者一旦发现高钙血症，应早期积极给予降血钙等治疗，以尽可能提高患者生存期及生活质量。对于是否应尽快降低血钙浓度以及是否应将血钙值维持在正常范围，避免治疗过度导致血钙值过低尚需临床进一步探讨。由于本研究为回顾性分析，存在一定局限性，如部分数据缺失，无患者PTH-rP水平的相关数据等;同时由于高钙血症发生率低，导致样本量有限，对上述研究结果可能有一定影响。

［1］Grill V，Martin T.Hypercalcemia of malignancy［J］.Rev Endocr Metab Disord，2000，1(4):253-263.

［2］Stewart AF.Clinical Practice.Hypercalcemia associated with cancer［J］.N Engl J Med，2005，352(4):373-379.

［3］谢启超，胡义德，王玲俐，等.13例肺癌患者高钙血症的临床分析 ［J］.第三军医大学学报，2006，28(20):封2-1.

［4］石燕，戴广海，焦顺昌.恶性肿瘤合并高钙血症22例临床特点及预后分析［J］.临床肿瘤学杂志，2008，13(12):1092-1095.

［5］Nicolas P，Céline B，Frédéric E，et al.Prognosis of hypercalcemia in aerodigestive tract cancers:study of 136 recent cases［J］.Oral Oncology，2005，41(9):884-889.

［6］Bradley PJ，Hoskin D.Hyercalcaemia in head and neck squamous cell carcinoma［J］.Curr Opin Otolaryngol Head Neck Surg，2006，14(2):51-54.

［7］Di CapuaSacoto C，Lujan Marco S，Morales Solchaga G，et al.Cancer of the penis.Our experience in 15 years［J］.Actas Urol Esp，2009，33(2):143-148.

［8］Iwase M，Takemi T，Manabe M，et al.Hypercalcemic complication in patients with oral squamous cell carcinoma［J］.Int J Oral Maxillofac Surg，2003，32(2):174-180.

［9］Jaishuen A，Jimenez C，Sirisabya N，et al.Poor survival outcome with moderate and severe hypercalcemia in gynecologic malignancy patients［J］.Int J Gynecol Cancer，2009，19(2):178-185.

［10］Kato N，Yasukawa K，Onozuka T，et al.Paraneoplastic syndromes of leukocytosis，thrombocytosis，and hypercalcemia associated with squamous cell carcinoma［J］.J Dermatol，1999，26(6):352-358.

［11］Sukur YE，Gozukucuk M，Berker B.Hypercalcemia associated with early recurrence of vulvar cancer［J］.Arch Gynecol Obstet，2010，281(1):117-118.

［12］Teo M，Dhadda A，Gunn J.Paraneoplastic hypercalcaemia in squamous cell carcinoma of the anus:first reported case［J］.Clin Oncol(R Coll Radiol)，2008，20(9):718.

［13］Nicolas P，Sylvain D，Philippe D，et al.Cancer-associated hypercalcemia treated with intravenous diphosphonates:a survival and prognostic factor analysis ［J］.Support Care Cancer，2008，16(4):387-392.

［14］Lumachi F，Brunello A，Roma A，et al.Cancer-induced hypercalcemia［J］.Anticancer Res，2009，29(5):1551-1555.

［15］Tanaka S，Nakamura K，Takahasi N，et al.Role of RANKL in physiological and pathological bone resorption and therapeutics targeting the RANKL-RANK signalling system ［J］.Immunol Rev，2005，208(1):30-49.

［16］Neville-Webbe HL， Coleman RE.Bisphosphonates and RANK ligand inhibitors for the treatment and prevention of metastatic bone disease［J］.Eur J Cancer，2010，46(7):1211-1222.

［17］Wysolmerski JJ，Dann PR，Zelazny E，et al.Overexpression of parathyroid hormone-related protein causes hypercalcemia but not bone metastases in a murine model of mammary tumorigenesis［J］.J Bone Miner Res，2002，(7):1164-1170.

［18］Li B，Ling Chau JF，Wang X，et al.Bisphosphonates，specific inhibitors of osteoclast function and a class of drugs for osteoporosis therapy［J］.J Cell Biochem，2011，112(5):1229-1242.

［19］Body JJ，Facon T，Coleman RE，et al.A study of the biological receptor activator of nuclear factor-kappaB ligand inhibitor，denosumab，in patients with multiple myeloma or bone metastases from breast cancer［J］.Clin Cancer Res，2006，12(4):1221-1228.

［20］陈颖波，陈凌翔，陈嘉，等.因卡膦酸二钠治疗恶性肿瘤引起的骨转移疼痛或/和高钙血症Ⅱ期临床试验报告［J］.现代肿瘤医学，2006，14(2):206-209.

［21］Stopeck AT，Lipton A，Body JJ，et al.Denosumab compared with zoledronic acid for the treatment of bone metastases in patients with advanced breast cancer:a randomized，double-blind study ［J］.J Clin Oncol，2010，28(35):5132-5139.

［22］Morony S，Warmington K，Adamu S，et al.The inhibition of RANKL causes a greater suppression of bone resorption and hypercalcemia compared with bisphosphonates in two models of humoral hypercalcemia in malignancy［J］.Endocrinology，2005，146(8):3235-3243.

［23］Body JJ，Lipton A，Gralow J，et al.Effects of denosumab in patients with bone metastases，with and without previous bisphosphonate exposure ［J］.Bone Miner Res，2010，25(3):440-446.

［24］Sato K，Onuma E，Yocum RC，et al.Treatment of malignancy-associated hypercalcemia and cachexia with humanized anti-parathyroid hormone-related protein antibody［J］.Semin Oncol，2003，30(5 suppl 16):167-173.

［25］Vallet S，Smith MR，Raje N.Novel bone targeted strategies in oncology［J］.Clin Cancer Res，2010，16(16):4084-4093.

［26］Penel N，Dewas S，Doutrelant P，et al.Cancer-associated hypercalcemia treated with intravenous diphosphonates:a survival and prognostic factor analysis ［J］.Support Care Cancer，2008，16(4):387-392.

［27］Truong NU，deB Edwardes MD，Papavasiliou V，et al.Parathyroid hormone-related peptide and survival with cancer and hypercalcemia［J］.Am J Med，2003，115(3):115-121.