血氧水平依赖的功能性磁共振成像在失语症语言功能恢复机制研究中的进展

武惠香，丘卫红

失语症是由于脑损伤引起的语言能力受损或丧失，常由脑卒中引起。据报道，中国脑卒中发病率约为217/10万，其中1/3的患者发生言语障碍，且发病率在老年人群中日益增加[1]。发病早期，患者表现为完全不能讲话，随后的几周随着疾病的自然恢复，患者的症状会有所改善，此后进一步的恢复相当困难。失语症的恢复主要依靠自然恢复及语言治疗干预，但仍有很多患者无法恢复正常的语言功能。患者由于交流障碍，依赖性增高，导致孤独、被动和抑郁，进一步继发严重的心理问题，严重影响患者的工作和生活，为家庭和社会带来沉重的负担，且失语症患者的恢复不尽如人意，因此对失语症恢复机制的研究具有深远的意义。

1 失语症语言功能恢复机制的研究方法

语言是人类特有的，不能用动物模型进行研究，因此常用尸体解剖、神经心理学量表、神经电生理及神经影像学等方法对失语症的恢复机制进行探讨。

传统的失语症研究多采用各种神经心理学量表和尸体解剖的方法，把失语的症状和损伤部位相联系，把语言功能的缺陷全部归咎于其局部的脑病变，从而推测受损的脑区在语言处理过程中的作用，并推断语言功能障碍的发生机制。

国内较为常用的量表有高素荣等编制的汉语失语症成套检查法[2]以及中国康复研究中心李胜利等编制的汉语失语症标准检查法[3]。但量表法主观性强，难以做出客观的评价，且患者的外部行为是最终结果，不能实时跟踪内部加工过程，不能全面反映脑损伤后整个大脑的病理生理学改变，存在极大的局限性。

神经电生理的发展克服了以上缺点。事件相关电位是最常用的神经电生理方法，它可记录心理活动时脑的实时信息，但是语言的表达过程会严重干扰脑电记录，且时间分辨率差，因此也具有一定的局限性，常与神经影像学联合应用。

神经影像学研究方法主要有功能性磁共振成像(f MRI)、单光子发射计算机体层扫描(SPECT)、正电子发射计算机体层扫描(PET)。广义上的fMRI包括灌注加权磁共振成像技术(PWI)、弥散加权磁共振成像技术(DWI)、弥漫张量磁共振成像技术(DTI)、磁共振波谱和波谱成像技术(MRS)以及血氧水平依赖的功能性磁共振成像技术(blood oxygen level dependent functional magnetic resonance imaging,BOLD-f MRI)，这些新型影像学方法的应用大大提高了缺血性脑白质病变的检出率，不仅能与其他脑部疾病相鉴别，也能明确引起脑白质病变的脑血管疾病的病因与类型。

BOLD-fMRI是根据血流动力学反应与神经元活动之间的密切联系，利用磁振造影来测量神经元活动所引发血液动力改变的技术。它实现了脑形态学和功能学的完美结合，时空分辨率高，无侵入性，实用性强等，可用来观察脑损伤后脑功能的恢复以及功能定位，目前已广泛应用于正常语言产生机制、失语症发生机制、失语症恢复机制和康复治疗疗效的评估等方面。

2 与失语症相关的BOLD-fMRI的任务设计及操作过程

BOLD-fMRI试验可分为3个步骤：刺激任务设计、图像采集和数据分析。其中任务设计最为重要，要制定被试所接受的具体刺激内容以及时间模式。刺激任务和刺激模式要根据研究目的、患者的配合程度和机器设备等各方面因素综合考虑，要求有意义、能说明问题、简单易行、临床可操作性强。

2.1 常见的汉语语言任务刺激设计 常见的汉语语言任务有听觉性语言理解、阅读判断、词语联想、动词生成、语句复述、图片命名、词语朗读、语音判断和语义判断等。刺激时间模式分为组块设计和事件相关设计两种。组块设计模式由周期为T的多个任务块组成，每个任务块分为刺激期(Tr)和静息期(Ts)，Ts和Tr通常相等，取值在20 s到1 min之间。该模式设计简单，数据处理比较容易，且所产生的BOLD信号较强，探测效率高；但无法获取单次刺激事件引起的BOLD信号的时间曲线。事件相关设计模式中的刺激事件是离散的，相邻两次刺激事件之间的时间间隔(ISI)比较长(几秒到几十秒)，ISI可固定不变，也可随机变化。该模式设计方式灵活，可探测单个刺激事件所引起的平均BOLD曲线；其缺点是分析方法比较复杂，产生的BOLD信号较弱，探测效率低[4]。

2.2 失语症相关BOLD-fMRI操作过程 采集MRI图像数据之前，需要向受试者讲述试验的相关信息，例如试验所需的时间、屏幕所见的图像、所要求受试者完成的任务等。当受试者完全理解试验信息和要求之后，让受试者躺在MRI系统的扫描床上，固定其头部，调整上方的显示屏幕到最佳可视位置，准备就绪后，把受试者送达扫描位置。扫描时，在静息状态或两次刺激事件之间的时间间隔中，受试者不接受任何刺激；在刺激状态，则接受相同且近似连续的刺激事件。试验完成后，要求受试者报告在MRI环境中的情绪状态，并回忆试验中任务的执行情况，通过即时反馈判断受试者在试验中的任务完成情况。

3 BOLD-fMRI在失语症语言功能恢复机制研究中的应用

经典理论认为语言功能区是人类大脑皮质特有的区域，通常位于一侧半球：右利手者语言区在左侧半球，大部分左利手者也在左侧半球，只有部分左利手者在右侧半球。失语症患者语言功能恢复有赖于语言功能网络中未受累部分的功能重建和新部分的加入，优势半球丧失功能的语言区移至非优势半球镜像区域和优势半球未受累语言区的功能重组是失语症患者功能恢复的两大重要机制[5-6]。

3.1 右侧半球在失语症语言恢复中的作用

3.1.1 右侧半球镜像区代偿作用 失语症恢复和治疗最重要的机制是非优势半球的作用，这在100多年前已被充分研究。早在1877年，Barlow报道一名10岁男孩，Broca区域受损失语，恢复语言能力后，右侧半球镜像区损伤后再次失去语言能力[7]。Gowers及Basso等也有类似报道[8-9]。在19世纪后期，双耳分听测验技术用于失语症患者语言知觉的单侧半球讨论，一些研究显示，无论是Wernicke失语还是Broca失语，语言理解任务时大脑的激活都转移到右侧半球镜像区域[10-11]。这些均表明右侧半球存在语言重组功能。

近期也有许多研究证实，右侧半球的激活是失语症语言恢复的一个重要机制。Crosson等的研究中，对患者进行意图治疗(intention treatment)，即在对图片命名时进行复杂的左手活动，从而激活右侧半球机制，使得语言产生机制从左侧额叶转移到右侧额叶结构或使右侧额叶意图激活模式更高效[12]。研究发现该治疗对90%患者有效，意图治疗比去除意图成分的治疗更具疗效。Peck等进行fMRI血流动力学研究，观察患者治疗前后的血流动力高峰。他们发现治疗后与治疗前相比，初级听觉皮质区和口部感觉运动皮质区血流动力高峰时间减少，这与患者听觉反应和产生语言反应时间减少相一致，且与正常对照组更加接近[13]。考虑这些患者治疗后右侧额叶激活和语言情况较治疗前突出，这可说明意图治疗中右侧额叶在语言产生中具有一定的作用。

右侧半球的激活是右侧半球本身具有语言功能，还是左侧半球受损后消除了对右侧半球的抑制？Barlow[7]和Kinsborne[14]发现，一些右侧半球损伤、左侧半球正常的失语症患者的右侧半球可能本身具有语言功能。Cao等对37例正常右利手者的f MRI研究发现，有26%的人语义处理网络不局限于左侧半球[15]。Njemanze研究发现，38.5%的正常右利手者存在语言右侧半球偏侧化现象[16]。

但有学者认为失语症早期患者右侧半球的激活与语言功能无关。Blank等研究发现左侧额叶损伤后，右额叶镜像区出现激活增加，这些早期激活与语言功能恢复并无直接相关性，提示失语症早期右侧半球的激活可能是由于左侧半球损伤后失去对右侧半球的抑制作用[17]。Rosen等对一组Broca区梗死的失语症患者的PET和fMRI研究也有类似发现[6]。

3.1.2 右侧半球的激活与预后的关系 目前有不少学者对右侧半球激活与失语症患者预后的关系进行研究。Weiller等对Wernicke区损伤的Wernicke失语患者进行研究，发现患者右侧Wernicke镜像区域的激活，并恢复语言功能[18]，提示左侧半球皮质损伤后相应的右侧镜像区域的激活是语言恢复的一个机制。Richter等在评价慢性失语症患者右侧半球激活与疗效的关系时发现，治疗前右侧额下回的激活程度与最终疗效成正相关，治疗后疗效好的患者右侧半球的激活相对下降，提示可通过治疗前后右侧半球的激活情况对失语症患者的疗效做出预测[19]。

3.1.3 右侧半球的激活程度与左侧半球损伤部位及面积的关系在一些研究中发现，左侧基底节损伤所致的失语症更加严重和持久。Crosson等研究发现，左侧额叶及基底节损伤的人，语言产生时左右额叶外侧激活；左侧额叶损伤而基底节完好的患者，语言产生时几乎仅有右侧额叶激活[13]。此研究提示，在正常语言产生过程中，左侧辅助运动前区利用右侧基底节抑制右侧额叶的激活，右侧辅助运动前区可能利用完好的左侧基底节抑制左侧额叶外侧的激活，使得右侧额叶机制发挥产生语言的功能。这个观点可科学地解释双侧辅助运动前区和基底节的关系，以及基底节抑制非目标性活动的原理。Kim等[20]也有类似研究结果。Parkinson等探索不同部位的损伤程度与名词、动词训练疗效关系时发现，总体损伤面积相当时，基底节损伤面积大的患者预后比其他部位损伤面积大而基底节损伤面积小或无基底节损伤的患者更差，这表示完好的基底节能抑制左侧或右侧半球其他干扰语言功能的结构[21]。

3.1.4 右侧半球激活对语言恢复的抑制作用 在一些个体中，右侧半球某些活动可能会阻碍语言的恢复。Naeser等使用重复经颅磁刺激抑制右侧额下回(Broca区的镜像区域)，连续治疗10 d，期间不给予语言治疗。两个月后，患者在语言功能得到改善，提示抑制右侧额下回有助于语言功能的恢复[22]。Naeser等研究还发现，对失语症患者使用经颅磁刺激抑制右侧额下回活动，患者命名的准确率上升，命名的潜伏时间(获得命名指令到作出反应的时间)减少，右侧额下回与语义有关，这提示失语症患者右侧三角部的活动可能抑制找词活动[23]。

3.2 左侧半球在失语症语言恢复中的作用

3.2.1 左半球病灶周围区的重组功能 Leger等在l例失语患者治疗前后分别行fMRI检查的研究中发现，语言治疗作用与Broca区及左侧缘上回的激活有关[24]。徐晓俊等发现，右利手健康志愿者和恢复阶段的右利手失语症患者在完成词汇联想任务时，左侧颞下回参与语言的语义分析过程。Cornelissen等对3例中度命名障碍患者给予命名训练，发现所有患者的治疗都有效，右侧半球在每个患者治疗前后都有较强的激活，且每个患者左侧顶叶皮质下方也有激活[25]。Baker等对10例失语症患者使用经颅直流电刺激(1 mA，每天20 min，共5 d)对左前额叶进行刺激，以增加皮质的激活，同时结合命名训练，发现命名正确率明显上升[26]。这些研究提示，左侧半球皮质的激活可能是治疗的重要基础。

3.2.2 左侧半球对失语症长期恢复的影响 Fernandez等发现，Wernicke区、缘上回左下区域和岛叶左后区域损伤的失语症患者，在恢复早期，右侧缘上回的激活区域大。长期扫描可见右侧缘上回的激活不断增加，左侧半球病灶周围的激活也增加，提示病灶周围激活也可能在语言恢复过程发挥重要作用；语言产生时进行PET扫描，平均2个月右侧半球激活，平均11个月左侧半球病灶周围激活。且语言功能的改进和两侧颞上回的激活之间存在正相关关系[27]。这种结果提示，左侧半球对语言功能的长期恢复发挥重要作用。Wierenga等研究两例接受语法治疗患者时发现，两例患者治疗前后均为左侧半球激活[28]。该两例患者都是左侧半球小面积的损伤、失语症症状较轻，可推测小面积损伤的轻度失语症患者主要依靠左侧半球病灶周围的激活恢复语言功能。

3.2.3 左侧半球对语言功能恢复的抑制作用 Parkinson对15例大面积损伤、命名障碍且恢复较差的失语症患者于恢复期给予手势或语言以及音韵的治疗，发现左侧额叶损失的程度和治疗中语言改善程度成正相关[21]。即大面积的额叶损伤患者命名治疗效果比中等面积的好。为什么大面积额叶损伤反而会在治疗过程中有较好的改善呢？这个现象很难解释，除非中等面积的损伤患者保存有额叶皮质激活，该激活干扰了治疗过程语言功能的恢复，而大面积的损伤就破坏了这些干扰活动。

3.3 汉语失语症语言功能恢复机制BOLD-fMRI研究现状 语言本身的复杂性加上目前f MRI检查对头动伪影的敏感都给言语的fMRI研究增加了难度；受功能磁共振设备所限，国内关于语言的fMRI研究则更多地集中在正常人群中，关于汉语失语症语言功能恢复机制的研究较少。庄严等运用BOLD-fMRI观察10例失语患者治疗前后脑功能区的受损情况及恢复情况，急性期左侧半球激活减少，1个月后两侧半球均有激活，以右侧及小脑激活为主，且激活区域大于治疗前，研究结果与国外研究大致相同，但未进行慢性期的随访[29]。黎元等观察l例右侧基底节区及左颞顶叶脑梗死的失语患者发现，损伤时患者左侧半球语言功能活动区活动减弱，右侧半球语言区(镜像)活动增加；治疗后，随着患者语言功能恢复，左侧半球语言功能区激活恢复，右侧半球的语言功能区活动减弱或消失[30]。吴文等对3例运动性失语的患者进行听觉语言任务的研究也有类似发现[31]。国内关于失语症语言功能恢复机制的研究发现与国外基本相似，可能是由于汉语作为一种语言，和其他字母语言的本质是相通的。

4 BOLD-f MRI在失语症中应用的问题与方向

BOLD-fMRI的迅速发展，使神经心理学研究取得巨大的进步，但仍有以下几个方面局限性：①噪声问题：包括由静态磁场的强度、成像系统本身和成像环境造成的系统噪声，以及受试者呼吸、心跳、与刺激无关的神经活动造成的噪声；②时间问题：fMRI的采集时间是以秒为单位计算，而语言过程是以微秒来表示的，时间之差可能影响结果的可信度；③伪影问题：患者语言障碍体征的不确定性以及患者对试验的配合程度，都会产生运动伪影，影响检查结果；④静脉效应：BOLD信号范围不仅限于微血管周围，而扩散入引流激活脑组织血流的静脉，可导致结果解释的复杂性[32]；⑤功能任务的设计问题：刺激的种类、数量、呈现方式、间隔和扫描参数的设置均会影响检查结果，非标准化的任务设计将产生潜在的检查可重复性问题[32]。

尽管功能性磁共振等影像技术已广泛应用于失语症恢复的研究中，但以往的这些研究大多数仅关注单侧半球的作用，使得对失语症恢复机制的认识存在一定的局限性。以往的研究大多数基于小样本量，很难有确切的结论。此外，左右半球分别是在何种情况下起作用的？不同的语言障碍类型恢复机制如何？语言行为表现与脑区激活的相关性如何？不同语系及双语者恢复机制有何差异？患者病前的语言优势情况对恢复机制的影响如何？这些都值得今后进一步研究。

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