抗弓形虫药物及机理研究进展＊

蒲元华，王艳华，王 萌，张德林

弓形虫病（Toxoplasmosis）是一种危害十分严重的人兽共患寄生虫病，分布广泛，呈世界性分布，可在人、牛、羊、猪、鸡、猫等多种动物之间传播，给人类健康和畜牧业发展带来了严重的危害。最新血清学调查表明，全世界有30%的人群弓形虫感染呈阳性[1]，我国弓形虫血清学阳性率为7.88%，其中贵州省高达16.81%[2]。孕妇患弓形虫病可能会导致流产、死胎，并有30%～46%的概率将弓形虫病传染给胎儿[3]，导致胎儿先天性异常。因此，对弓形虫病的防治具有重要意义。传统的抗弓形虫药物包括磺胺嘧啶、乙胺嘧啶等，但毒副作用大、复发率高、根治效果差。近年来，人们一直在研究毒副作用小、疗效显著的治疗药物，通过对弓形虫的生理结构和代谢途径的研究，目前取得了许多重要的研究进展，研制出一系列新型药物。现在临床上使用的药物包括人工合成的抗菌药、抗生素类药物、其他的化学制剂、中药以及新型的生物制剂。与此同时，一些新的联合用药包括中西药联合、西药与生物制剂联合等，也具有良好的治疗效果。随着研究的深入，人们将更加了解弓形虫的生化反应途径，从而找到新的药物靶点，研制出更多更好的新型药物。本文就抗弓形虫药物及机理研究进展作一综述。

1 人工合成抗菌药

1.1 磺胺类药 磺胺类药物治疗弓形虫病的主要机理在于，其结构与弓形虫叶酸代谢循环中的对氨基苯甲酸相似，可竞争性地与二氢叶酸合成酶结合，抑制酶的活性，阻碍二氢叶酸的合成，从而达到抗弓形虫的作用，由于乙胺嘧啶（pyrimethamine）和甲氧苄啶（trimethoprim）是二氢叶酸还原酶抑制剂，也可阻断弓形虫叶酸代谢途径，所以它们可与磺胺类药物复配使用。常用的是磺胺嘧啶（sulfapyridine，SD）与乙胺嘧啶复配，抗弓形虫效果显著，并把它们作为抗弓形虫药物实验的对照药物。此外，磺胺嘧啶、磺胺二甲基嘧啶（sulphadimidine）、甲氧苄啶与磺胺甲恶唑（sulfamethoxazole）复配也具有抗弓形虫效果[4]。黄兵等[5]通过研究得出磺胺氯吡嗪钠（sulfachloropyrazine sodium）具有良好的抗弓形虫效果，小鼠平均存活天数和腹腔速殖子减少率均优于阿奇霉素（azithromycin），但其用于抗弓形虫病的推荐剂量与用药疗程还有待深入研究。然而，磺胺类药物不能根治且易复发，对弓形虫包囊无效，在对磺胺嘧啶、乙胺嘧啶治疗的弓形虫病患者随访调查中，Iaccheri[6]发现有40%的病人经常出现胃肠疾病，一些患者还出现过敏、白细胞减少及溶血性贫血，孕妇服用后胎儿出现黄疸样症状，甚至胎儿畸形。

1.2 喹诺酮类抗菌药 喹诺酮类药物对治疗弓形虫病有一定效果，其主要机制是抑制DNA回旋酶和拓扑异构酶Ⅳ。Anquetin G等[7]通过研究发现曲伐 沙 星 （trovafloxacin）、格 帕 沙 星 （grepafloxacin）、加替沙星（gatifloxacin）、莫西沙星（moxifloxacin）具有很好的体外抗弓形虫活性，同时发现其活性完全依赖于C－6的氟，C－5的甲基团和C－7的氮杂环，而C－3的羧酸基团是活性非必需基团。弓形虫的尖形顶端（apicoplast）在其质体型脂肪酸合成过程中具有重要作用，环丙沙星（ciprofloxacin）能以它为作用靶点，从而发挥抗弓形虫作用[8－9]。

1.3 其他合成抗菌药物 甲氧苄啶（trimethoprim）、2，4－二氨基－5－[2－甲氧－5－（ε－羧基烷氧）苄基]嘧 啶 类 ｛2，4－diamino－5－[2－methoxy－5－（omegacarboxyalkyloxy）benzyl]pyrimidines｝同系物、双氢三嗪类（dihydrotriazine）药物和甲硝唑（metronidazole）均对治疗弓形虫病有较好的效果。甲氧苄啶抑制二氢叶酸还原酶，导致四氢叶酸生成减少，因而阻止弓形虫核酸合成，与磺胺药合用可双重阻断四氢叶酸合成，二者合用产生显著的协同效应。2，4－二氨基－5－[2－甲氧－5－（ε－羧基烷氧）苄基]嘧啶类和双氢三嗪类药物的作用机理与甲氧苄啶相同。赵艳军等[10]用甲硝唑治疗儿童弓形虫病，并进行疗效观察，结果有效率高达97.9%，疗效与磺胺嘧啶相当，且毒副作用低于磺胺嘧啶，因此可考虑用甲硝唑代替磺胺嘧啶与乙胺嘧啶联合使用，可能会取得较好效果。

2 抗生素类

2.1 大环内酯类抗生素 该类药物的作用机理主要是抑制弓形虫速殖子生长和繁殖，同时杀灭弓形虫滋养体和包囊。许丽芳等[11]通过研究红霉素（erythromycin）、阿奇霉素（azithromycin）等四种抗生素在体外抗弓形虫的效果，结果红霉素可抑制弓形虫生长繁殖，但对弓形虫的作用效果与剂量大小有关；阿奇霉素具有明显的杀灭速殖子的作用，并且抗虫能力强于红霉素，但对细胞的毒性较大。在实际应用中，阿奇霉素单独使用或与干扰素、复方新诺明（cotrimoxazole）等联合使用，丁贞英等[12]就通过阿奇霉素与这几种药联合使用治疗284例弓形虫患者，治愈率达到91.9%，取得了良好的效果，同时降低了其细胞毒性。Shunsuke T[13]等证明由于阿奇霉素有较好的药物代谢动力学，所以治疗胎儿先天性弓形虫病的副作用也较少，是治疗该病的首选药。

2.2 四环素类 经过长期研究，发现四环素类药物对弓形虫具有很强的抑制和杀灭作用，并且毒副作用低。美浓霉素（minocin）就对弓形虫的速殖子有很好的杀灭作用，从而使脑内包囊数明显减少，但美浓霉素无杀灭包囊的作用，舒衡平等[14]通过实验证明了这一点，并且延长作用时间不能提高疗效，将美浓霉素与其他药物联合使用，杀灭效果更加显著。

2.3 抗真菌类药物 弓形虫体内存在许多潜在的药物靶点，Sonda S等[15]通过研究发现，弓形虫的鞘脂合成途径可能是一个药物靶点，用金担子素A（aureobasidin A）进行体外抗弓形虫活性实验，其能够抑制弓形虫的鞘脂合成，取得了很好的抗弓形虫效果，同时对动物细胞无毒副作用。

3 其他类化学药物

3.1 抗病毒药物 利托那韦（ritonavir）和那非那韦（nelfinavir）是抗逆转录病毒药物，其作用机理是抑制弓形虫的天冬氨酸蛋白酶，此酶在弓形虫复制过程中具有重要作用。Derouin F等[16]研究表明低浓度的利托那韦和那非那韦对抑制弓形虫生长就有很好的效果，半数抑制浓度（IC50）分别为5.4mg／mL和4.0mg／mL，而磺胺嘧啶的IC50为2.5mg／mL，三者作用相当。双脱氧肌苷（dideoxyinosine，ddI）是一种抗人类免疫缺陷病毒药物，Sarciron ME等[17]用2mg／mL的ddI治疗已经感染弓形虫3个月的小鼠，在连续治疗30d以后，解剖发现脑组织中包囊数明显减少，其治疗效果需进一步研究。

3.2 阿托伐醌（atovaquone） 它是羟基1，4－萘喹啉，是辅酶Q的同系物，作用部位是弓形虫线粒体的细胞色素b，通过抑制电子传递阻止吡啶的合成，实际上是抑制了吡啶合成所需酶的活性[18－19]。阿托伐醌在低浓度的情况下就能对弓形虫速殖子和缓殖子有很好的杀灭作用，并且能够减少小鼠体内弓形虫包囊数。Monique BP等[20]将阿托伐醌与利福平联合使用治疗感染弓形虫的小鼠，取得了很好的治疗效果，证明其是预防弓形虫病的可用方案。Dunay IR等[21]以小鼠为模型，研究阿托伐醌在防止弓形虫病复发方面的效果，结果发现它比其他药物更加有效。此外，阿托伐醌还用来抢救具有艾滋病的弓形虫患者，大约一半患者的病情有所好转[22]。

4 中 药

4.1 单味中药

4.1.1 青蒿 在体外青蒿素（artemisinin）及其衍生物能在弓形虫生长繁殖的多个环节发挥抑制作用，同时降低其对宿主细胞的侵染力，并表现出很高的杀灭活性，体内实验显示青蒿素类药物能显著杀灭弓形虫包囊，延长接虫小鼠的存活时间[23－24]。青蒿素：Chang HR[25]发现青蒿素能减少小鼠体内弓形虫感染数及细胞内密度。青蒿素衍生物：蒿甲醚（artemether）作用于弓形虫细胞膜、线粒体及细胞核，广泛损坏膜系统结构，减少棒状体和致密颗粒数目，使超微结构发生改变[26]；尹卫东等[27]通过体内实验探讨了双氢青蒿素（dihydroartemisinin）抗弓形虫作用机制，表明其抗虫机制是通过破坏弓形虫速殖子细胞结构引起超微结构的改变 ，导致虫体崩解，从而达到治疗作用；王京燕等[28]在体外实验中证实：青蒿琥酯（artesunate）的钠盐青蒿酯钠对弓形虫具有良好的抑制作用，青蒿酯钠3μL／mL即可抑制弓形虫对HeLa细胞的感染性以及虫体的分裂增殖。青蒿提取物：欧阳颗等[29]发现青蒿醇（artemisinol）提取物可抑制弓形虫在组织培养中的繁殖，产生抗弓形虫作用。

4.1.2 其他单味药 陈光等[30]研究得出大蒜素可以抑制弓形虫速殖子的活力、对宿主细胞的感染力、在细胞内的增殖，并且无明显的毒副作用，最适宜浓度为80μg／mL。在体外桦褐孔菌的提取物桦褐孔菌水煎剂、多糖、白桦脂醇均能抑制弓形虫的生长和繁殖，多糖组的效果最好[31]。文秋嘉等[32－33]确定了胡桃楸皮提取物（juglans mandshurica maxim extract，JMME）对弓形虫的作用，发现JMME能够提高小鼠腹腔巨噬细胞（mouse peritoneal macrophages，MPM）吞噬弓形虫的能力，当其浓度大于30 μg／mL时的抑虫效果优于乙酰螺旋霉素，但具有剂量依赖性。葛璞等[34]用香菇多糖（lentinan，LTN）预处理小鼠，然后感染弓形虫，结果发现小鼠腹腔巨噬细胞上清液中白介素－12（IL－12）、γ－干扰素（IFN－γ）的含量显著升高，一氧化氮表达水平增强，说明香菇多糖能够激发小鼠Th1型免疫应答的建立，对抗弓形虫感染。云芝糖肽（coriolus versicolor polysaccaropeptide，CVP）或灵芝（ganoderma lucidum，GL）与螺旋霉素（spiramycin）合用，具有潜在的抗弓形虫感染的效果[35]。

4.2 主要复方中药 李德华等[36]以抗弓形虫散（由常山、白头翁、青蒿、苦参、乌梅、大黄、甘草等14味中药组成）治疗弓形虫感染者95例，有效率达95.8%，对照组（95例）使用阿奇霉素治疗，有效率为86.3%，说明抗弓形虫散疗效显著。复方中药制剂常青胶囊为一种新型抗弓形虫药物，它的药物成分为青蒿、天麻、炙黄芪、草薢、槟榔或草果，张蔚等[37]研究其体外抗弓形虫速殖子的效果，并和螺旋霉素、乙胺嘧啶及阿奇霉素作比较，结果常青胶囊体外抗弓形虫作用优于传统临床抗弓形虫药物，杀虫效果与剂量呈正相关。扶正清毒方（党参、黄芪、茯苓、白术、甘草、黄芩、蒲公英、金银花、地丁、天葵子、苦参、花椒、丹皮）能增强机体的免疫功能，有效地杀灭弓形虫，治疗育龄期妇女弓形虫感染，取得较好的效果[38]，PCR技术检测弓形虫DNA为阴性。

4.3 中西医结合 张忠平等[39]通过中西医结合治疗生育妇女弓形虫感染，495例弓形虫感染者按2∶1的比例分为中西医结合治疗组和传统西药对照组。治疗组采用中药参芪汤（人参9g、黄芪9g、龙眼肉9g、黄苓6g、板兰根6g、甘草3g）和西药β－转移因子同时服用；对照组采用乙酰螺旋霉素（acetylspiramycin）和β－转移因子同时服用，结果中西医结合治疗的有效率为96.03%，西药组的有效率为77.77%，说明中西医结合是治疗弓形虫病的有效方法，对治疗弓形虫病有指导意义。

5 新型生物制剂

5.1 酶抑制剂 研究表明，抑制弓形虫体内各种酶的活性能有效地抑制和杀灭弓形虫。Szajnman SH等[40]研究得出二膦酸盐（bisphosphonate）化合物能抑制法尼焦磷酸合酶从而阻止弓形虫繁殖，其中不含氮的二膦酸盐有很高的药物活性，IC50仅为5 μmol／L～10μmol／L。易德保等[41]通过实验发现丝氨酸蛋白酶抑制剂（aprotinin）、半胱氨酸蛋白酶抑制剂（cystatin）和天冬氨酸蛋白酶抑制剂 （pepstatin）均能影响体外培养弓形虫的发育，其中天冬氨酸蛋白酶抑制剂的效果最显著。弓形虫组蛋白脱乙酰基酶抑制剂（histone deacetylase inhibitor，HDI）具有很好的抗弓形虫活性，该制剂能诱导弓形虫从速殖子转化为缓殖子，并且组蛋白脱乙酰基酶是弓形虫基因表达和阶段转换的重要调控子[42]，所以这种抑制剂能影响弓形虫基因的表达。而人类的p38促分裂原活化蛋白激酶抑制剂（p38mitogenactivated protein kinase inhibitor）可以阻止细胞内弓形虫复制，并能够保护被致死性弓形虫感染的小鼠[43]。

5.2 抗菌肽（antimicrobial peptides） 抗菌肽是生物体内经诱导产生的一种具有生物活性的小分子多肽，目前已发现数种具有抗弓形虫作用的抗菌肽。赵瑞君等[44]在家蝇幼虫血淋巴中分离纯化出2种对弓形虫速殖子有杀伤作用的抗菌肽，但效果有所不同，观察发现抗菌肽可使小鼠腹腔液中弓形虫速殖子虫体膨胀，表面凹凸不平，细胞将崩解。程璟侠等[45]在家蝇蛹血淋巴中得到的抗菌肽对弓形虫速殖子也有杀伤作用。司进等[46]采用生物靶向的方法，研究爪蟾抗菌肽（magainin）抗弓形虫的效果，发现有一定的作用，为弓形虫病的生物治疗提供了方向。

6 展望未来

当前，治疗弓形虫病的重点和难点是杀灭和清除病人体内的弓形虫包囊，防止复发，彻底治愈弓形虫病。西药单用会对机体产生较大毒副作用，实践证明，联合用药的治疗效果较好，毒副作用低，可广泛运用于治疗弓形虫病。中药可提高机体的免疫力，毒副作用小，特别是青蒿素类药物可杀灭弓形虫包囊，其作用机制将成为未来研究的重点；复方中药在临床上也具有良好的效果，尤其是中西医结合对治疗弓形虫病具有指导作用。由于现代分子生物学技术的发展，人们逐步了解弓形虫生理结构和代谢途径，这对新药的研制提供了很大的帮助，也诞生了新型的生物制剂，如酶抑制剂、抗菌肽、细胞活素类物质等，为以后治疗弓形虫病提供了重要思路与方向。

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