阿托伐他汀对急性脑梗死患者疗效及基质金属蛋白酶2的影响

臧运华，郑志轩，毛德军，高向慧

脑梗死主要是由各种原因引起的脑部血液供应障碍，局部脑组织发生不可逆性损害，脑组织缺血、缺氧，引起一系列神经生化改变，从而导致脑组织损伤。

基质金属蛋白酶（MMP）是一组能降解细胞外基质的锌依赖性蛋白酶，是分解细胞外基质（ECM）的蛋白酶类中最重要的一类。它们参与多种病理过程，包括血管再生、肿瘤浸润及转移、炎症反应等［1］。它与动脉粥样硬化、缺血性脑损伤关系也很密切，MMPs与血脑屏障破坏、动脉斑块的不稳定有关［2］，MMP抑制剂能有效预防动脉粥样硬化和保护缺血性脑损伤［3］。他汀类药物除具有良好的调脂作用外，还具有改善内皮功能失调、抑制炎症反应、抗血栓形成、稳定斑块，并能抑制平滑肌细胞增殖、迁移和不良的血管重塑等作用［4，5］。为了研究阿托伐他汀对急性脑梗死患者的疗效及MMP－2的影响，现分析2009年4月—2009年10收集的64例急性脑梗死患者临床资料如下。

1 资料与方法

1．1 治疗药物 肠溶阿司匹林：济南永宁药业生产，批准文号：H37023234。批号：080103。阿托伐他汀钙片（立普妥），辉瑞制药有限公司生产，批号：85837010。

1．2 方法

1．2．1 研究对象及给药方法 青岛市海慈医疗集团住院患者，符合纳入标准，无排除标准中所涉及情况，急性脑梗死患者共64例。随机分为治疗组和对照组，每组32例，男女不限。两组均予肠溶阿司匹林100mg，每天一次。治疗组予阿托伐他汀钙20mg，治疗疗程为14d。不使用其他调脂、抗炎及抗氧化药物。

1．2．2 纳入标准 西医诊断符合全国第四次脑血管病学术会议制定的《各类脑血管病诊断要点》［6］中动脉粥样硬化性血栓性脑梗死和脑栓塞诊断要点，并经颅脑CT或MRI证实。发病不超过72h；首次发病或复发性卒中未留下意识、神经功能缺损者；年龄45岁～80岁。

1．2．3 排除标准 短暂性脑缺血发作（TIA）或可逆性缺血性神经功能缺损（RIND）；脑出血及蛛网膜下腔出血；无症状性脑梗死、腔隙性脑梗死；重度脑水肿或昏迷等病情不稳定者；经查证实由脑肿瘤、脑外伤、动静脉脉畸形、脑寄生虫病、血液病等引起的卒中患者；合并严重感染或有心、肝、肾、造血系统、内分泌系统等严重疾病及骨关节病严重关节畸形影响功能恢复者；45岁以下，80岁以上；严重精神症状、重度认知障碍、痴呆者；入院前两个月内服用他汀类药物者；中风病史并留有严重后遗症者。

1．2．4 疗效评定标准 根据1995年全国第四次脑血管病学术会议制定的神经功能缺损程度（neurological functional deficit scores，NFDS）标准［7］。基本痊愈：神经功能缺损程度评分减少91%～100%，病残程度0级；显著进步：神经功能缺损程度评分减少46%～90%，病残程度1级～3级；进步：神经功能缺损程度评分减少18%～45%；无变化：神经功能缺损程度评分减少≤17%；恶化：神经功能缺损评分增加≥18%；死亡。

1．2．5 MMP－2检测 患者抽取静脉血2mL，所有标本室温凝固30min，离心20min，1 000r／min，取血清冷冻于－70℃冰箱中备用。采用酶联免疫法（ELISA）测定血清中 MMP－2的含量。预实验测定 MMP－2基本处于（1 000～100 000）pg／mL水平。

1．3 统计学处理 用PEMS3．1进行处理。计量资料采用t检验，以均数±标准差（±s）表示。计数资料采用卡方检验。

2 结 果

2．1 两组临床资料比较 对照组男性17例，女性15例；年龄64．5岁±8．0岁；病程12．8h±7．7h。治疗组男性18例，女性14例；年龄63．8岁±9．9岁；病程15．0h±11．4h。两组性别、年龄、病程无统计学意义。

2．2 两组临床疗效（见表1）

表1 治疗组与对照组临床疗效比较

2．3 两组治疗前后血清MMP－2表达（见表2） 治疗前对照组和治疗组血清MMP－2水平相当（P＞0．05）；治疗后对照组与治疗组血清MMP－2水平较治疗前均降低，且治疗组降低更显著差异有统计学意义（P＜0．05）。

表2 两组治疗前后血清MMP－2表达（±s） pg／mL

表2 两组治疗前后血清MMP－2表达（±s） pg／mL

组别 n 治疗前 治疗后对照组 32 16 585．59±5 763．48 11 508．54±5 9治疗组 32 15 069．19±4 192．06 4 858．56±3 2与本组治疗前比较，1）P＜0．05；与对照组治疗后比较，2）P＜0．05

3 讨 论

阿托伐他汀除调脂作用之外，还具有抗感染、改善内皮功能、抗血栓及抑制细胞增殖、抑制血小板聚集和血栓形成的作用，改善脑供血机制和脑神经功能［8］。

阿托伐他汀广泛应用于心脑血管病的二级预防。2006年发表的强化降低胆固醇预防卒中研究（SPARCL）证实，5年强化他汀治疗减少卒中复发16%，奠定了他汀在缺血性卒中二级预防中的基石地位。2010中国缺血性卒中防治指南推荐所有胆固醇水平升高的缺血性卒中和TIA患者，都应该进行生活方式干预及药物治疗，建议使用他汀类药物［9］。

应用阿托伐他汀治疗心血管疾病屡见报道，并多应用负荷量处理急性冠脉综合征斑块不稳定。对于急性冠脉综合征患者早期短时间应用大剂量阿托伐他汀（80mg／d）可抑制炎症、稳定斑块［10］。但对于应用阿托伐他汀治疗急性脑梗死的研究较少，对于应用剂量也观点不统一。

本研究发现，与常规应用阿司匹林100mg治疗相比，阿托伐他汀20mg联合阿司匹林100mg的治疗效果明显增强。阿托伐他汀有明显改善急性脑梗死患者神经功能的作用。

MMP－2可由皮肤成纤维细胞、体外培养的人黑色素瘤细胞、人纤维肉瘤细胞等合成与分泌，活化后分子量为66KD或62KD。MMP－2的主要底物包括明胶、胶原Ⅳ、Ⅴ、Ⅶ、Ⅹ、层粘连蛋白、弹性蛋白及纤粘蛋白［1］。MMP－2与动脉粥样斑块的形成及不稳定性密切相关［11］。Celentano等［12］认为 MMPs通过降解斑块纤维帽，引起斑块脱落。因此斑块局部MMPs表达增多又可能是斑块不稳定易脱落的原因。病理研究表明［13，14］，粥样硬化斑块MMPs表达增多，纤维成分大量降解，使斑块破溃，形成附壁血栓，从而导致脑梗死等疾病发生。

本研究对相同年龄段的急性脑卒中患者研究表明，单纯应用阿司匹林治疗后的患者，较治疗前MMP－2有所降低，治疗前后有统计学意义。阿托伐他汀联合阿司匹林治疗后的患者，较治疗前 MMP－2降低更加明显，阿司匹林有降低 MMP－2的作用。这或许与阿司匹林抗炎作用有关，但具体机制不明。阿托伐他汀与阿司匹林合用，降低急性脑梗死患者MMP－2的能力更强，且降低幅度大大增加。治疗后对照组与治疗组比较，治疗组MMP－2水平明显低于对照组（P＜0．05），说明阿托伐他汀有明显的降低急性脑梗死患者MMP－2作用。阿托伐他汀改善急性脑梗死患者病后神经功能功能缺损的作用或许与其降低MMP－2作用有关。阿托伐他汀在急性脑梗死治疗中的最佳剂量，有待实验研究深入探讨。

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