贝尼地平与曲美他嗪联合治疗高血压心脏病患者的疗效观察1）

武 越，田震学，郭明秋，孙晓凤，杨 璇

高血压病是心血管疾病致死的重要原因之一。目前一些降压药物除降低血压外，长期使用亦有一定逆转左心室肥厚、防治心功能不全的作用，如钙通道拮抗剂（CCB）。但一些患者即使长期坚持正规服药控制血压，最终仍逐渐出现左心室肥厚、扩张。从而出现心功能不全及心律失常。近期研究表明曲美他嗪能调节心肌能源底物，优化心肌能量代谢［1］，在高血压心脏病应用方面研究报道极少［2］。本研究应用长效CCB贝尼地平联合曲美他嗪治疗高血压性心脏病，取得较满意疗效，现报道如下。

1 资料与方法

1．1 临床资料 选择2011年3月—2012年2月我院门诊或住院的高血压性心脏病患者150例，随机分为3组，每组50例。入选标准：患者高血压病史＞5年，符合中国高血压防治指南2010高血压病诊断标准［3］，心电图提示左室肥厚伴劳损；超声心动图检查有明确左室肥厚或扩大改变，室间隔厚度（IVST）及左室后壁均≥12mm，左室舒张末期内径（LVDD）≥55mm，超声心动图提示左心室质量指数男≥125g／m2，女≥110g／m2，且左室射血分数（LVEF）＜55%，入选前血压已控制达标＜140／90mmHg。入选病例均无吸烟、嗜酒史，排除继发性高血压、血栓及出血性疾病、糖尿病、感染、免疫及肿瘤性疾病、肺纤维化、严重肝肾功能不全、合并心脏瓣膜病变、严重充血性心脏病者及其他系统疾病，孕妇，年龄＞70岁者。正在服用其他降压药者或近两周服用过抗生素，血管紧张素转换酶抑制剂（ACEI）等影响血清超敏C反应蛋白（hs－CRP）水平的药物。

1．2 方法 已服用降压药物治疗的患者进入研究前2周停服所有抗高血压药物。A组入选患者口服非洛地平［商品名：波依定，阿斯利康制药公司］5mg／d，如2周后舒张压仍＞90mmHg增量至10mg／d。B组入选患者口服贝尼地平［商品名：可力洛，日本协和发酵麒麟（中国）制药有限公司）］4mg／d，如2周后舒张压仍＞90mmHg增量至8mg／d。C组入选患者在B组基础上口服曲美他嗪（商品名：万爽力，施维雅制药公司）20 mg，3／d。3组患者均用药24周。

1．3 观察指标 每位患者于用药前及治疗结束时测24h动态血压，行心脏彩超检查，观察LVEF、左室收缩末期内径（LVSD）、LVDD、左房内径（LAD）、IVST，血清 B 型尿钠肽（BNP）、炎症细胞因子白细胞介素－1B（IL－1B）、白细胞介素－6（IL－6）、肿瘤坏 死 因 子－α（TNF－α）、纤维蛋白原（FG）、hs－CRP等。

1．4 统计学处理 采用SPSS13．0软件。计量资料用均数±标准差（±s）表示，计数资料采用率或构成比表示。3组间计量资料比较采用方差分析，组间两两比较采用SNK检验。率的检验采用χ2检验，同组不同时间点数据采用重复测量数据的方差分析。

2 结 果

2．1 3组患者临床特征 3组患者收缩压、舒张压等指标相近。

详见表1。临床特征如性别、年龄、高脂血症、体重指数、用药情况以及血红蛋白、红细胞压积等无统计学意义。详见表2。

表1 3组患者用药前后血压变化（±s） mmHg

表1 3组患者用药前后血压变化（±s） mmHg

组别 n 收缩压 舒张压A组 治疗前50 158．2±8．5 98．5±5．5治疗后 50 136．9±7．4 83．3±5．3 B组 治疗前 50 158．1±8．7 97．7±5．7治疗后 50 133．9±6．1 82．2±5．3 C组 治疗前 50 159．2±7．8 98．2±6．1治疗后 50 132．7±6．3 82．1±4．7注：3组间比较，P＞0．05。

表2 3组患者临床特征

2．2 3组患者超声心动图变化 3组患者在治疗前LVSD、LVDD、LAD、IVST、LVEF无明显差异。3组在治疗后LVSD、LVDD、LAD、IVST均较治疗前明显减小（P＜0．05）。用贝尼地平治疗高血压性心脏病患者，可显著改善左心结构与功能，若再加用万爽力，疗效有加强的趋势。详见表3。

表3 3组患者超声心动图变化比较（±s）

表3 3组患者超声心动图变化比较（±s）

组别 LVSD（mm） LVDD（mm） LAD（mm） IVST（mm） LVEF（%）A组 治疗前 52．3±6．9 64．7±5．6 46．3±5．8 12．8±1．3 34．8±5．8治疗后 48．3±7．61） 60．2±5．81） 41．5±5．91） 10．1±1．31） 46．4±6．11）B组 治疗前 52．6±6．5 64．3±5．7 45．9±5．7 12．9±1．3 35．5±4．2治疗后 45．8±6．81）2） 55．3±6．01）2） 37．4±5．61）2） 8．7±1．51）2） 55．2±4．21）2）C组 治疗前 52．2±6．6 64．5±5．5 45．7±6．1 13．1±1．4 35．2±5．1治疗后 43．8±6．91）2） 52．7±5．71）2） 35．6±5．71）2） 7．4±1．31）2） 57．2±5．51）2）与本组治疗前相比，1）P＜0．05；与A组治疗后相比，2）P＜0．05

2．3 3组患者BNP及炎症细胞因子水平 3组在治疗前BNP、IL－1B、IL－6、TNF－α、FG、hs－CRP无明显差异。3组在治疗后血清 BNP、IL－1B、IL－6、TNF－α、FG、hs－CRP均较治疗前明显降低（P＜0．05）。与A组、B组相比，C组在治疗后血清BNP、IL－1B、IL－6、TNF－α、FG、hs－CRP明显降低（P＜0．05）。详见表4。

表4 3组患者BNP及炎症细胞因子水平比较（±s）

表4 3组患者BNP及炎症细胞因子水平比较（±s）

组别 BNP（ng／L） IL－1B（ng／L） IL－6（ng／L） TNF－α（ng／L） FG（mg／mL） hs－CRP（mg／L）A组 治疗前 434．2±227．2 66．73±5．62 10．73±2．12 81．12±9．03 410．21±22．01 17．15±1．55治疗后 368．1±134．21） 53．13±6．211） 7．31±2．031） 62．37±9．411） 308．13±24．191） 11．75±2．101）B组 治疗前 429．7±247．0 67．01±5．42 10．21±2．37 80．56±9．25 414．13±20．17 17．03±1．91治疗后 341．7±126．11） 50．07±5．061） 6．12±1．681） 58．19±8．141） 293．21±23．741） 9．73±2．331）C组 治疗前 428．9±252．0 67．22±5．71 10．91±2．52 82．10±9．33 420．38±23．78 17．91±2．01治疗后 258．3±125．71）2） 38．13±4．771）2） 3．94±1．431）2） 39．91±9．26 1）2） 201．36±23．951）2） 5．16±2．311）2）与本组治疗前相比，1）P＜0．05；与A组、B组治疗后相比，2）P＜0．05

2．4 不良反应 非洛地平组出现头痛2例，心慌2例，腹痛1例，面部潮红2例，踝部水肿1例，总发生率11%（16%）。贝尼地平组出现面部潮红1例总发生率（2．0%）。贝尼地平联合曲美他嗪组出现结膜充血1例，恶心1例总发生率（4．0%）。不良反应发生率贝尼地平组、贝尼地平联合曲美他嗪组与非洛地平组比较有统计学意义（P＜0．05），后两组之间比较无统计学意义（P＞0．05）。所有不良反应均较轻微，未做特殊处理，在继续使用药物过程中自行缓解。

3 讨 论

高血压病患者影像学检查提示节段性室壁运动障碍及心肌灌注异常，左心室舒张末压升高而射血分数正常，提示高血压心脏病的出现依然与心肌缺血有关［4－7］。

IL－1β主要来源于吞噬细胞，能够诱导心肌细胞肥大、表型改变［8］，促进心 肌 纤 维化［9］。IL－6 能 通 过 其受体耦 联 蛋 白gpl30导致心肌细胞肥大［10］。心功能不全时，心肌细胞可表达TNF－α［11］。TNF－α具有负性肌力作用，可引起左室壁变薄、左室扩大、心室舒张末期内径增大［12］，还与心肌细胞凋亡有关［13］。FG是由肝细胞分泌的一种凝血因子，FG浓度增高是心血管疾病的危险因素［14］。FG的水平与高血压、冠心病的发病关系密切［15］。CRP对炎症、组织损伤、感染等反应而产生的高敏非特异性急性炎症反应蛋白［16］，也是机体先天性免疫系统的一个重要组成部分［17］。CRP引起心功能不全产生的机制可能有：①高浓度CRP直接参与局部和全身炎性反应，损伤心肌细胞，同时损伤血管内皮细胞［18］，引起心脏后负荷增加；②CRP损伤血管内皮细胞，内皮细胞释放的一氧化氮（NO）和前列腺素降低，致血管扩张，抗血栓、抗病原体等功能丧失［19］；③高浓度CRP可促进血管内皮细胞增生、转移、动脉内膜增厚，加重动脉硬化发生［20］；④在炎性反应中，白细胞氧化应激增加，超氧阴离子释放增多，钝化NO血管舒张功能［21］；⑤炎性介质可激活内皮细胞，致血管收缩，痉挛，外周阻力增加，心脏缺血、缺氧进一步加重［22］。CRP值越高，冠心病患者的心血管病意外事件的发生率越高［23，24］。hs－CRP能够为心脏病患者提供危险 分层［25］。多项大型研究显示hs－CRP能预测高血压和心血管事件发生［26］，已公认钙离子拮抗剂长效的第3代二氢吡啶钙离子拮抗剂能改善内皮功能，预防心血管事件的发生［27］，贝尼地平能延缓动脉粥样硬化的形成［28］。阻止血管平滑肌收缩而使血管扩张［29－33］。抑制白细胞向缺血部位聚集，减少组织损伤，减少氧自由基及内皮素的释放，避免细胞溶解和内膜损伤；减少心肌细胞凋亡及坏死所致的心室重构和心功能减退［34，35］。能够有效纠正酸中毒以及电解质紊乱［36］。

本研究结果显示，贝尼地平组、联合治疗组治疗后临床疗效总有效率高于非洛地平组（P＜0．05）。治疗后两组患者心功能与非洛地平组治疗后比较差异有统计学意义（P＜0．05），曲美他嗪与贝尼地平联用，可使高血压心脏病患者左心室收缩和舒张功能改善，心脏负荷减轻，可产生长期有益的血流动力学效应，可逆转或阻止左心室肥厚，并可改善左心室舒张功能。贝尼地平联合曲美他嗪对高血压性心脏病疗效好、安全，不良反应更轻微。

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