抗心磷脂抗体与脑梗死的关系及其研究进展

潘丹红 管阳太

上海市浦东新区南汇中心医院神经内科，上海 201300

抗心磷脂抗体（anticardiolipin antibody，ACA）是一组能多克隆免疫球蛋白，能与磷脂进行特异性结合，是一种自身抗体，为抗磷脂抗体（anti-phospholipid antibody，APA）的一种，也是抗磷脂抗体综合征（antiphospholipid antibody syndrome，APS）的标志性抗体[1-2]，其靶抗原主要是带负电荷的心磷脂，该心磷脂以血小板和内皮细胞膜为主，与多种自身免疫性疾病有关。随着研究的深入，越来越多的资料显示ACA与脑梗死关系密切，现综述如下：

1 ACA的发现史

1906年Wassermann在实验中首次描述ACA，随后可在些感染性疾病和自身免疫性疾病可检测到该抗体，并引起一系列系统受累的症状如习惯性流产，血小板减少和动静脉血栓形成等症状[3-4]，其被学者们广泛关注。1983年Harris等用固相放免法检出ACA，并将其分为IgG、IgM或IgG/IgM型，以IgG的含量最多，其结合位点为细胞膜上的磷脂质成分，主要由心磷脂、磷脂酸和磷脂酰丝氨酸等物质，其抗原主要成分为与磷脂结合的凝血酶原，在体外能明显凝血时间延长，延长凝血时间的原因可能与磷脂依赖的凝血功能有关。同时部分ACA具有明显的抗心磷脂活性，主要为磷脂结合蛋白，同样具有引起凝血时间延长的作用，为抗β2糖蛋白Ⅰ抗体（β2glycoproteinⅠ，β2GPⅠ）自身抗体的一种。

2 影响ACA产生的因素

当机体在致病因素的作用下，导致病因素中下列因素最为常见胞损伤，细胞膜的膜磷脂成分被暴露后，导致机体产生自身免疫性抗体即产生了ACA。而在ACA的产生与多种因素有关[5-7]：①自身免疫相关的疾病：如风湿性关节炎，口眼干燥综合征和硬皮病等；②病毒的感染：常见的病毒有腺病毒，风疹病毒和水痘病毒等；③其他疾病：如血栓性疾病等。除上述疾病外，在反复流产和脑梗死中常常能检测出，其对临床指导具有重要意义。

3 ACA与脑梗死的关系

在无自身免疫性疾病的脑梗死患者中，其血清中检测ACA阳性，并随着病情变化而变化，提示ACA与缺血性脑血管病有关。IgG型ACA在急性非出血性脑卒中患者中的流行病学研究表明，ACA在急性脑梗死患者中明显升高，且在发作前已升高，ACA可能参与了脑梗死的过程[8]。

3.1 ACA与血栓形成的关系

ACA导致凝血功能紊乱，促进机体的血栓形成，可能与以下几种机制有关：①与内皮细胞表面具有交叉反应的抗体，导致内皮细胞被激活，使机体产生细胞内黏附分子-1，选择素E和血管内皮细胞黏附分子-1，促使导致血小板黏附，导致血栓形成；对内皮细胞干扰导致花生四烯酸和前列环素干扰内皮细胞合成、释放导致血栓的形成。②作用于内皮细胞，使纤溶系统失衡，导致纤溶活性降低，使血栓倾向增加。受损的内皮细胞使血小板被激活，使小板黏附，聚集和因子Ⅻ活化，促使血栓形成；③对细胞膜磷脂破坏为非对称性，导致细胞膜的稳定性改变，促使血栓形成；④蛋白酶类凝血抑制机制，主要通过蛋白C和S通路的抑制，使凝血功能发生紊乱，促进血栓的形成；⑤导致患者的体内出现假性血友病因子，最终导致凝血功能的紊乱；⑥与位于血小板膜上的膜蛋白发生反应，和通过Fc受体间接破坏血小板，使血小板减少。此外β2GPⅠ可以与血小板膜表面的载脂蛋白E受体2结合，影响花生四烯酸的合成，促使血栓素A2增多，介导血栓的形成。

3.2 ACA与脑梗死的病灶关系

有研究表明多灶性脑梗死患者的ACA水平显著高于单发脑梗死患者。ACA阳性率，多灶性较单发性脑梗死患者更高[9]，ACA多发灶患者的常被发现累及的多为不同血管供血区的脑组织，并且发现ACA阳性的脑梗死的患者，其再发生脑梗死的几率大为增加，故为临床提供治疗的参考指标。

3.3 ACA与脑梗死的非躯体运动功能障碍的关系

在脑梗死患者中，认识功能缺损程度与头颅MRI病变程度相一致，而ACA水平与认知损害程度相关，并且比MRI出现更早，故ACA与痴呆及认知功能障碍相关。多发性脑梗死伴痴呆患者较非痴呆患者的血清ACA阳性率明显增高，同样脑梗死伴抑郁患者的ACA阳性率明显高于非抑郁患者[10-11]，故ACA与患者的认识功能障碍有一定的关系。

3.4 ACA与脑梗死复发的关系

现已经被临床证实，ACA对脑梗死的患者的远期预后具有一定的联系，阳性ACA脑梗死的患者再发生脑梗死的几率明显较阴性的患者明显增高，并且随着随访时间的延长其发生率逐渐上升，其神经功能的损害程度也逐渐升高[12]。有研究表明ACA抗体滴度>40 GPL时，预示患者在短期内会有新的血栓形成事件，其再发率与死亡率均较对照组明显增高[13-14]。ACA阳性患者血栓发生率高，随着病情改善，脑梗死患者ACA阴转率也明显增高，说明ACA与脑梗死的转归也密切相关[15]，故认为ACA为脑梗死患者预后的很重要指标。

3.5 ACA与脑梗死的治疗

对于脑梗死的患者，若ACA检测阳性，学者们建议行抗凝治疗，对于ACA阴性的患者是否予以提前抗凝干预仍存在争议。对于ACA阳性的脑梗死患者学者们采用建议采用针对性治疗，如肾上腺皮质激素治疗，祛聚治疗和γ-球蛋白疗法等[16-17]，但所有的治疗的疗效尚需进一步确定，可能与ACA虽然是参与了脑梗死患者的发病过程，但ACA对脑梗死的患者的发病作用，并非为独立因素，可能与多种危险因素共同参与的结果，并且各因素之间相互影响，相互协同，故对其他因素进行共同干预可能是治疗脑梗死患者的重要治疗方式。

4 ACA与脑梗死危险因素的关系

ACA是否是脑梗死的独立危险因素，国内外学者观点不一，ACA滴度>40 GPL是认为是脑梗死的独立危险因素[13-14]。而另一些学者认为ACA与脑梗死密切相关单不是独立危险因素ACA是否是形成脑梗死的独立因素[18]，但ACA与脑梗死的预后具有明显的相关性，已经被广泛的证实。

4.1 ACA与发病年龄性别的关系

青壮年脑梗死患者ACA阳性较高，促使凝血机制发生紊乱，如蛋白S或蛋白C缺乏，纤溶酶原活性降低等，故对于青年患者出现不明原因的脑梗死，短暂的脑缺血发作和不明原因的动静脉血栓形成等，应予以常规行ACA检查，予以明确诊断[19-20]。有研究对ACA阳性的脑梗死患者进行研究表明，女性多于男性，阳性的患者更易患心脏病，血液系疾病和神经系统的并发症的发生，且除去其他危险因素，女性患者的复发率较男性患者更易发生[19]。

4.2 ACA与糖尿病的关系

糖尿病患者本身具有严重的糖代谢障碍和脂质代谢紊乱，促使机体发生氧代谢严重紊乱，产生大量的氧自由基，促使血管内皮细胞损伤，激活血小板，产生大量的ACA。而大量的ACA又影响凝血功能和纤溶系统紊乱，导致血管内皮细胞的激活，导致内皮细胞合成前列环素（PGI2），血栓调节素，蛋白质C、S系统和纤维蛋白溶解酶原激活剂发生紊乱，抑制凝血酶Ⅲ的活性。另一条途径是内皮细胞损害，导致血小板的激活，导致纤维蛋白原在血管内皮附壁，导致附壁血栓的形成[21]，从而参与脑梗死的发生。

4.3 ACA与高血压病的关系

高血压病发生时，由于动静脉内的压力过大，大致血管内皮细胞的损伤，一方面内皮细胞损伤导致膜磷脂的暴露，诱导ACA的发生，而ACA反之加重内皮的损伤，β2GPⅠ的功能受抑制，导致附壁血栓和动脉硬化的形成[19]；另一方面，高血压引起内皮细胞损伤后，抑制血管内皮细胞合成PGI2，引起大小血管收缩，引起恶性循环，导致血压升高。

4.4 ACA与吸烟的关系

吸烟者的ACA较不吸烟者显著增高，其机制[22]可能为：①吸烟可引起低密度脂蛋白的氧化易感性，导致体内的氧化产物增高，氧自由基增多，使血管内皮细胞损伤，导致ACA的增多。②氧自由基大量增加，引起血管内皮细胞损伤，从而诱发ACA产生。③使超氧化物歧化酶（SOD）和谷胱甘肽过氧物酶（GSH-PX）的合成降低，同时可导致SOD和GSH-PX活性降低，从而导致氧自由基在体内大量积聚，引起血管内皮细胞损伤，促使血清ACA含量的增加。当然血清ACA水平的增加，可以抑制PGI2产生，导致血管收缩，促进血栓的形成。

4.5 ACA 与患者血脂的关系

脑梗死患者的ACA水平升高，导致血管内皮细胞的损伤，进了一步促使ACA水平的升高，同时β2GPⅠ与磷脂的复合物结合后，导致机体对三酰甘油的清除明显降低，导致高甘油三酯血症[23-24]，同时由于机体血脂的增高，机体氧化脂质产生大量的氧化自由基和氧化产物，导致内源性凝血系统紊乱和血小板的激活，促进附壁血栓的形成引起脑血管发生意外和脑梗死的发生。

4.6 ACA与纤维蛋白原的关系

血浆纤维蛋白原的水平与脑梗死的发生发展具有一定的联系，并且发现ACA水平与纤维蛋白原水平呈正相关，可能与ACA干扰凝血系统，导致患者处于高凝状态，促使纤维蛋白原增高，同时ACA对血管内皮具有一定的损伤作用，导致血小板激活，血小板和纤维蛋白原附壁，导致血栓的形成。

4.7 ACA与肿瘤坏死因子的关系

肿瘤坏死因子与脑梗死的发生发展和复发均有一定的联系，与ACA一样均为脑梗死发生的影响因素之一，并且发现ACA水平与肿瘤坏死因子呈正相关，而ACA促进脑梗死的发生，其发生过程中产生大量的肿瘤坏死因子，导致肿瘤坏死因子的产生。两者水平在脑梗死的发生发展及预后均具有重要影响，故对ACA水平的降低，不仅可以阻断炎症因子的产生，包括降低机体肿瘤坏死因子的水平，同样能促进脑梗死的患者愈合和降低其复发率。

综上所述，ACA参与了脑梗死的过程，其引起凝血功能障碍，促使血小板的激活，参与了脑梗死高危因素的每个过程，对ACA研究的进一步深入研究，为干预在抗心磷脂抗体引起血栓形成，并检测在发病过程中ACA的水平，并予以针对性治疗或者预防性治疗，这样对预防复发、估计预后都具有积极意义。

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