复方加替沙星搽剂的研制

张 杨 孙安国 江苏省连云港市海州区宁海乡卫生院 000； 江苏省连云港市第一人民医院药学部

加替沙星（Gatifloxacin）是第四代氟诺酮类抗菌药，对革兰阳性菌和革兰阴性菌均具有广谱和高效的抗菌活性［1］，地塞米松具有降低毛细血管的通透性，减少炎性物渗出的作用［2］，二者合用治疗细菌所致皮肤软组织感染效果显著。为此，根据皮肤科临床用药需要，笔者制备了复方加替沙星搽剂，并进行质量控制方法的探讨。现报道如下。

1 仪器与试药

1.1 仪器 600型HPLC仪，包括PP6型二极管阵列检测器，empower色谱工作站（美国waters公司）；752c紫外分光光度计（上海第三分析仪器厂）；BLANSON超声波清洗机（上海必能信）；METTLER－AE240型电子分析天平（瑞士）；电热恒温水浴箱（江苏常熟医药器械厂）；PHS－2型酸度计（上海雷磁仪器厂）。

1.2 试药 盐酸加替沙星对照品及原料（重庆惠普药业有限公司，对照品批号040901，原料批号041001）；醋酸地塞米松（天津天药药业股份有限公司，批号DAC061102）；其他药物均符合《中国药典》要求；试剂均分析纯，乙腈为色谱纯。

2 处方与制备

2.1 处方 加替沙星3.0g，醋酸地塞米松50mg，薄荷脑10g，二甲基亚100ml，乙醇200ml，丙二醇加至1 000ml。

2.2 制备 取加替沙星加入200ml 95%乙醇中，用1mol／L盐酸液边搅拌边加至溶解备用。另取醋酸地塞米松、薄荷脑溶于二甲基亚砜中。将两液合并搅匀滤过，加入适量丙二醇，搅匀调节pH值6.0～7.0，最后加丙二醇至1 000ml搅匀即得。

3 质量控制

3.1 性状 应为淡黄色或微黄色的澄明液体。有薄荷清香气味。

3.2 鉴别 取本品适量（约含加替沙星30mg）置于表面皿中，在水浴上蒸干，残渣加丙二酸约10ml，醋酐10滴置于80～90℃水浴上，加热5～10min，溶液显红棕色。取本品1ml加硫酸铜试液2滴与氢氧化钠试液（1→5）1ml，显蓝紫色，加乙醚1ml，振摇，放置，乙醚层即显紫色，水层变成蓝色。

3.3 检查 pH值应为6.0～7.0，其他检查应符合2010年版《中国药典（二部）》附录ⅠT搽剂项下有关规定。

3.4 含量测定

3.4.1 检测波长选择。精密称取105℃干燥至恒重的加替沙星对照品适量，用流动相稀释并制成浓度为10μg／ml的对照品溶液，按照紫外分光光度法［3］于200～400nm波长范围内扫描。结果加替沙星在293nm波长处有最大吸收，故选择293nm为测定波长。

3.4.2 色谱条件。色谱柱SymmeryC18柱（150mm× 4.6mm，5μm）；流动相：三乙胺磷酸－乙腈（81∶19）；流速：1ml／min；检测波长：293nm；进样量：20μl。

3.4.3 系统适用性试验。在拟定的色谱条件下，对供试品溶液、对照品溶液及空白辅料溶液进行测定，色谱图见图1。

图1 高效液相色谱图

可见，供试品溶液主峰的保留时间与对照品溶液主峰的保留时间一致，并且空白辅料可测定，无干扰。

3.4.4 标准曲线制备。精密称加替沙星对照品100mg，置200ml量瓶中，用流动相溶解，并稀释至刻度，摇匀，分别精密吸取该稀释液1、2、3、4、5、6、7ml，置10ml量瓶中，加流动相稀释至刻度，摇匀，再分别进样20μl，测定各溶液的峰面积。以加替沙星的浓度（C）为横坐标，峰面积（S）为纵坐标，进行回归，得回归方程S＝7.981×103C－5.012×103（r＝0.9993）。结果加替沙星浓度线性范围为50～350μg／ml。

3.4.5 回收率试验。精密称取经105℃干燥至恒重的加替沙星对照品适量，按处方比例加入辅料，配成浓度为2mg／ml的加替沙星溶液，精密吸取该溶液1ml，置10ml量瓶中，加流动相稀释至刻度，照3.4.4项方法操作，结果见表1。

表1 加替沙星回收率试验结果（n＝5）

3.4.6 样品含量测定。精密吸取样品适量，用流动相稀释成浓度为200μg／ml的溶液，作为供试品溶液，按3.4.2项下方法操作，以外标法计算含量，结果3批样品中加替沙星相对含量为标示量的99.36%，101.21%，99.67%（n＝3）。

3.5 微生物限度检查 取上述3批样品，按《中国药典》方法［3］检查金黄色葡萄球菌、绿脓杆菌、霉菌、杂菌均符合规定。

3.6 稳定性试验

3.6.1 光照及热稳定性试验。取上述3批样品，分别置于强光（4500lx）、高温（60℃）条件下，放置10d，分别于第5、10d取样观察测定，并于零天数据比较［3］，结果发现，强光下本品的pH值、含量均无明显变化，但颜色加深，显示样品对光照不稳定，本制剂应避光保存。在高温条件下，各项指标未发生明显变化，显示样品对高温稳定。

3.6.2 留样观察。将3批样品置于室温下作留样观察，分别于0、4、8、12个月时，对其外观性状、pH值、含量等进行观察检测，结果均未见明显变化。

3.7 刺激性试验 取小白鼠10只，平均体重（20.48± 0.45）g，雌雄不限，用电剃刀在其背部脱毛1cm×1cm，将复方加替沙星搽剂每天涂3次，连续使用7d，实验显示，小白鼠背部皮肤无红斑、水肿。

4 讨论

采用高效液相色谱法直接测定加替沙星的含量，样品可不经分离，方法简便快捷。加替沙星遇光不稳定，在配制和贮藏时应避光。处方中加醋酸地塞米松，可迅速减少炎症渗出，增强抗炎效果，故二者配合有较好的协同作用，由于其含量较低，故不作质控要求。薄荷脑局部应用时，有促进血液循环、消炎、止痒、减轻浮肿等作用。二甲基亚砜为强极性溶媒，可使很多水溶性和脂溶性有机物增溶，与水、醇、丙酮能相混合，毒性低、渗透性强，并且有消炎、镇痛、止痒、促进伤口愈合等作用。丙二醇的刺激性与毒性均较甘油小，黏度亦较低，涂于患处较舒适。为了使用及保存方便，笔者将复方加替沙星搽剂装于20ml喷雾瓶中，用时对准患处直接喷雾即可。

［1］ 徐雅萍、罗燕萍、白立彦.加替沙星与4种喹诺酮类药物体外抗菌活性比较〔J〕.中华医院感染学杂志，2005，15（1）：76－78.

［2］ 陈新谦，等.新编药物学〔M〕.第16版.北京：人民卫生出版社，2007：629.

［3］ 国家药典委员会.中华人民共和国药典（二部）〔S〕.北京：化学工业出版社，2010：附录ⅣA：22，附录X1J：P3－P8，附录X1XC：177.