解毒通络合剂对冠心病PCI患者MMP-9、ET-1、NO、hs-CRP的影响*

魏陵博辛辉戎冬梅钟志欢吉中强迟玉萍

（1.山东省青岛市海慈医疗集团，山东青岛266033；2.青岛大学医学院附属医院，山东青岛266003；3.山东中医药大学，山东济南250014）

既往研究证实［1］，应用解毒通络合剂治疗不稳定型心绞痛（UA）有较好的疗效，安全性评价为1级，解毒通络合剂有明显的降血糖、降压、减慢心率、降低超敏C反应蛋白（hs-CRP）的作用。本研究将其应用于冠心病心脏冠状动脉内支架（PCI）术后成功的患者，探讨解毒通络合剂对冠心病PCI术后患者有关血管重构的因子的影响。

1 资料与方法

1.1 病例选择西医诊断标准参照文献［2］，中医病名诊断标准参照文献［3］，中医证候诊断标准参照文献［4］制定。症见：胸闷刺痛或胀痛，时作时止。心悸心烦，心胸灼热感，面赤，口干口苦，头晕目眩，纳可，失眠多梦，小便正常，大便秘结，舌暗红或有瘀点瘀斑，苔黄或黄腻，脉弦、滑、数。在证候诊断时，具有胸痛、胸闷主症之一，其他症状具有2项及舌脉支持者，即可诊断。辨证属热毒血瘀证。年龄30～75岁，首次行PCI且成功者；治疗成功的标准为术后即刻病变血管的直径狭窄百分数减少＞20%，而且残余狭窄＜50%，TIMI分级达3级，上述患者获受试者权益资料后同意接受试验者。

1.2 临床资料90例患者均来源于青岛市海慈医疗集团心血管科病房，随机分为治疗组和对照组各45例。治疗组男性27例，女性18例；体力劳动者16例，脑力劳动者29例；平均年龄（63.25±4.76）岁，平均病程（8.30±3.50）年；合并高脂血症40例，高血压41例，糖尿病27例。对照组男性29例，女性16例；体力劳动者14例，脑力劳动者31例；平均年龄（63.41±4.39）岁，平均病程（7.80±3.90）年；合并高脂血症41例，高血压43例，糖尿病26例。两组资料差异无统计学意义（P＞0.05）。

1.3 研究方法 两组患者均予西医常规治疗，口服肠溶阿司匹林片0.1 g，每日1次；氯吡格雷片75 mg，每日1次；瑞舒伐他汀片10 mg，每日1次；高血压者口服氨氯地平5 mg，每日1次；舒血宁注射液20 mL入液静滴，每日1次，共使用2周，期间不口服其他中成药；心绞痛发作时不服用消心痛等其他硝酸酯类，较重者可服用硝酸甘油。对照组以糊精装空心胶囊4粒口服，每日3次。治疗组予解毒通络合剂：黄连12 g，熟大黄3 g，连翘15 g，野葛根30 g，水蛭6 g，地龙12 g。将上述药物水煎浓缩为300 mL，分2次温服，每日1剂。安慰剂及解毒通络合剂均由青岛市海慈医疗集团制剂室制备。疗程均为4周。

1.4 观察指标术后即刻及第4周末抽静脉血测指标。血浆内皮素-1（ET-1）测定采用放射免疫法，一氧化氮（NO）测定采用硝酸还原酶比色法，超敏C反应蛋白（hs-CRP）测定采用酶联免疫吸附法，试剂盒均购自北京东亚免疫技术研究所，基质金属蛋白酶-9（MMP-9）测定采用酶联免疫吸附法，美国BioVision公司生产。仪器：意大利产全自动酶标仪，BRIO；江苏省医疗电子研究所，GMJ型全自动放射免疫Y计数器；上海博迅实业有限公司，SSW型电热恒温水槽；上海安亭科学仪器厂，DDL-5型冷冻离心机。均严格按试剂盒说明进行操作。

1.5 统计学处理应用PEMS3.1统计软件。计量资料用t检验。P＜0.05为差异有统计学意义。

2 结果

见表1。冠心病PCI患者术后MMP-9、ET-1、hs-CRP含量均较高，NO含量降低，组间无显著差异（P＞0.05）；4周后，MMP-9、ET-1、hs-CRP含量与术后即刻相比下降（P＜0.05），治疗组下降明显，NO含量与术后即刻相比升高，治疗组升高明显（P＜0.05）。

表1 两组治疗前后MMP-9、ET、NO、hs-CRP水平比较（±s）

表1 两组治疗前后MMP-9、ET、NO、hs-CRP水平比较（±s）

与本组治疗前比较，*P＜0.05；与对照组治疗后比较，△P＜0.05。

组别MMP-9（ng/mL）ET-1（ng/L）NO（μmol/L）hs-CRP（mg/L）治疗组治疗前（n＝45）治疗后对照组治疗前2468.38±461.12104.51±22.64 1247.49±234.34*△81.82±12.78*△2398.57±435.83104.47±21.62 28.66±9.6411.65±3.24 39.25±11.01*△4.37±1.84*△29.92±9.2311.37±3.75（n＝45）治疗后1588.63±253.91*87.76±13.65*33.96±9.28*5.98±2.93*

3 讨论

经皮冠脉腔内成形术（PTCA）术后再狭窄的形成包括3个相对独立又互相联系的过程，即血栓形成、内膜增生及血管重塑。现已知ET和NO对血管的收缩和舒张调节起重要作用，并且和MMP-9一起影响平滑肌细胞的增殖，最后导致血管重构是再狭窄的机制。有研究证明血浆中ET-1水平升高是RS（再狭窄）重要特征之一［5］。党红波等［6］研究发现ET-1使脐动脉血管平滑肌细胞（HUSMC）增殖系统和凋亡系统均被激活，而随着时间的延长，HUSMC增殖程度超过凋亡程度。NO为内皮源性舒张因子，在调节血管紧张度和抑制血小板聚集、血管平滑肌增殖，抗炎等方面起着重要作用，这些作用会影响血管重塑［7-8］。NO是由细胞内的左旋精氨酸（L-Arg）经NO合酶（NOS）作用而生成，动脉损伤后，内皮细胞的cNOS基因表达明显减少。在某种意义上可以说，再狭窄是NO产生不足所致［9］。球囊扩张后血管内皮功能受损，使得NO等抑制血管平滑肌增殖因子分泌减少，ET等缩血管活性多肽增加，这也是内膜平滑肌过度增殖的原因之一［10］。本研究证实解毒通络合剂可以纠正这种失衡，对抗再狭窄的发生。

目前认为CRP升高是冠心病预后的重要指标，国外文献报道CRP临界值为2.5～3.0mg/L［11］，CRP＞3.1mg/L的UA患者住院期间的预后差。解毒通络合剂具有抗炎症因子的作用［1］，使hs-CRP含量下降。治疗组虽然降低hs-CRP优于对照组，但是尚未达到安全水平，可能需要延长服用疗程。MMP-9属于MMPs家族中的明胶酶，能降解细胞外基质中的胶原，促成中膜平滑肌细胞向内膜下迁移，迁移到内膜下的平滑肌细胞过度增殖和细胞外基质降解合成失调是导致再狭窄的重要环节，Feldman LJ等［12］进行动物实验发现PCI术后MMP-9表达明显增加，王宁等［13］研究发现，UA和急性心肌梗死患者与健康对照组比较，血清MMP-9的水平显著升高。Brown DL等［14］也发现UA患者的动脉粥样硬化切片与稳定劳累型心绞痛（EA）患者相比，MMP-9阳性率相同而代表合成活性的细胞内MMP-9在UA中较多。张庆成等［15］发现PCI术后再狭窄患者MMP-9增高明显，随病情加重而升高。本实验发现解毒通络法能够降低MMP-9的含量，减轻血管重构的发生。

解毒通络合剂以黄连、水蛭为君药，取解毒通络之意，黄连去心窍恶血，水蛭破血逐瘀通经。连翘、野葛根、地龙，共为臣药，连翘、野葛根助黄连清热，火郁发之；野葛根、地龙助水蛭通络活血。熟大黄为佐使，能散火邪，引火邪自下而出。全方咸以入血，以苦寒折之，辛寒散之，留者攻之。笔者认为，热毒证的特点是机体处于病理的亢奋状态，增加机体耗氧，增加心脏负荷，清热解毒能够降低患者的亢奋状态，药理研究表明黄连、野葛根有类似β肾上腺素受体阻滞和钙拮抗作用，从而出现心脏保护作用。

［1］ 魏陵博，戎冬梅，彭敏，等.解毒通络合剂治疗不稳定型心绞痛的临床研究［J］.中西医结合心脑血管病杂志，2007，5（7）:568-570.

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