酪酸梭菌二联活菌制剂治疗小儿腹泻的临床探讨

何靖 赵玉民

小儿腹泻病病因复杂，治疗较困难，严重影响儿童的生长发育，WHO把腹泻病的控制列为全球性战略，其对腹泻治疗药物的选择有6条标准:高效、可口服、可与口服补液盐(ORS)合用、不影响肠道吸收功能、不被肠道吸收、可抵御一系列肠道病原，治疗方面新进展总结如下［1］。

1 病原治疗

2 肠黏膜保护剂

蒙脱石散是天然的吸附性物质，能吸附肠道病毒细菌，安全性好，适用于急性水样便腹泻及迁延性腹泻。

3 微生态制剂

主要为益生菌，其功能包括增强胃肠管上皮细胞屏障功能，促进抗感染免疫反应，抑制炎症性免疫反应［2］。临床已成功将其应用于治疗小儿腹泻病。人肠内细菌群的种类与个体年龄、饮食习惯、健康状况和遗传背景有关，儿童以双歧杆菌和肠杆菌较多。肠内共生菌和宿主及其肠组织相互依赖、相互制约，一旦失衡则改变微生态环境从而引起疾病。

微生态制剂治疗儿童腹泻病作用已证实。2010年韩国报道肠道微生物在炎症性肠病发病机制中起重要作用［3］。微生态失调，使肠黏膜免疫功能缺乏，包括微生物识别功能、屏障作用、细胞间通讯系统和抗菌剂效应机制。使用微生态制剂可能是治疗炎症性肠病的新策略。

4 支持疗法

5 锌的补充

6 酵母菌

可以预防感染性原因造成的腹泻。

7 抗动力药

8 疫苗的使用在很大程度上减少了儿童轮状病毒感染的发生，降低了儿童腹泻的病死率。

9 茶叶、松子提取物可干扰病毒的吸收;许多中草药具有止泻、抗病毒的作用。

小儿腹泻现状:从微生态学角度看，腹泻的原因是肠道菌群失去平衡。健康儿童肠道需氧菌与厌氧菌之比为1∶1000，腹泻儿童下降至1:1［4］。肠道失去厌氧菌的屏障和拮抗作用，有利于病原菌的侵袭而发生腹泻。所以说维持和调整肠道微生物平衡是防治小儿腹泻的根本。

10 微生态制剂的作用机制

可概括为“保护、免疫、抑菌、平衡、营养”［5］

10.1 保护 利用益生菌具有的定植性、排他性和繁殖性，通过磷壁酸与肠黏膜上皮细胞相互作用而密切结合，与其他厌氧菌一起占据肠黏膜表面，共同形成一道生物学屏障，提高上皮细胞的防御能力，而其代谢产物如小分子酸、过氧化氢和细菌素等活性物质形成了一个化学屏障。阻止致病菌、条件致病菌的定植和入侵。

10.2 免疫 肠道炎症通常伴随着肠道菌群失衡，可诱发人体免疫系统对肠道菌群产生强烈的免疫应答。后者又进一步加重了菌群失衡。口服微生态制剂可打断上述恶性循环，恢复肠道正常菌群。同时增强体液免疫和细胞免疫，提高巨嗜细胞的吞噬活性。

10.3 抑制或拮抗致病菌 微生态制剂在肠道可产生有机酸、游离脂肪酸、氨和过氧化氢，具有降低酸度(pH)和抗菌作用。

10.4 平衡 通过酶促作用，增强乳糖消化和刺激肠黏膜乳糖酶的活性，补充肠内正常的生理细菌，维持肠道正常菌群的平衡，抑制腐败菌或致病菌的生长，减少肠道内毒素的生成和与之受体的结合，达到止泻目的。

10.5 营养 益生菌可参与多种维生素代谢，产生维生素B、生物素、叶酸、烟酸泛酸等供人体所需。补充微生态制剂可增加肠道内正常菌群浓度，从而预防或纠正机体营养不良。

小儿腹泻表现为双歧杆菌，肠杆菌减少，梭菌数量的增大。双歧杆菌是有益厌氧菌，是人体肠道中的优势菌，对肠道内的腐败菌、食物中的病原菌等有抑制作用，是结肠常住益生菌，口服后在肠道内长期定植生长［6］。Chouraqui和Weizman研究发现双歧杆菌对腹泻有预防作用，而且能缩短腹泻的持续时间。双歧杆菌还能降低轮状病毒腹泻的发病率，对轮状病毒及大肠杆菌导致的腹泻有较好的治疗作用［7］。酪酸梭菌为酪酸梭状芽孢杆菌，能有效的抑制肠出血性大肠杆菌、痢疾志贺菌、肠道致病菌的生长繁殖，在肠道内建立生物性保障屏障。其存在于土壤、动物和人的肠道中，是人体肠道内暂住非定植性正常菌群，在胃肠道内不受胃酸、胆汁等的影响，性质稳定，摄入后能顺利进入肠道内迅速生长繁殖，夺取大量氧气，使肠道内氧气耗尽，创造厌氧环境，促进双歧杆菌、乳酸杆菌等的生长，抑制有害菌及腐败菌的生长和繁殖，酪酸梭菌本身在生长过程中能产生一系列短链脂肪酸，如酪酸、醋酸和乳酸，这些酸性代谢产物能迅速降低环境的pH值，不利于致病菌的生长繁殖。肠黏膜75%的来源是酪酸，酪酸是肠黏膜细胞的主要能量来源和营养物质，有利于改善肠黏膜的的吸收和分泌功能，消除腹泻型患者肠道的异常刺激，使肠蠕动变平稳。

酪酸梭菌活菌为微生态制剂［8］，酪酸梭菌的生长速度快于双歧杆菌的生长速度，对婴儿双歧杆菌不但无拮抗作用，且有增殖和发育促进作用，通过增殖体内有益菌双歧杆菌和乳酸菌来调节肠道菌群平衡［9］。研究表明，在基础治疗的基础上应用酪酸梭菌活菌治疗儿童腹泻收到了良好的疗效，未见不良反应。将酪酸梭菌与双歧杆菌混合制成新的微生态制剂能克服单一菌制剂的缺点，对大肠埃希菌、伤寒杆菌、痢疾杆菌等致病菌的生物拮抗作用均高于其单株菌的生物拮抗作用。大剂量的酪酸梭菌、婴儿型双歧杆菌二联活菌制剂能增加小鼠抗体生成细胞数，说明该制剂还具有一定的免疫调节作用。研究结果通过比较提示口服酪酸梭菌、婴儿型双歧杆菌二联活菌制剂可缩短小儿急性腹泻持续时间，促进患儿肠道功能恢复，减少住院天数，治疗效果明显，临床未见明显不良反应。动物急性毒性和长期毒性试验结果也提示，本品安全性较好［6］。酪酸梭菌制剂的优势［10］在于对胃酸和温度有着很好的耐受性，能够常温保存，可以与抗生素合用。酪酸梭菌CGMCCO313.1菌株经过人工胃液(pH1.4)处理2 h后存活率为95%。表明菌株存活不受影响，能够保证在体内药效的正常发挥。酪酸梭菌CGMCCO313.1进入肠道后，还能够生成维生素B和维生素K1，促进机体对钙，铁和锌的吸收，提高因幼儿患者的营养，增强体质。

但有关益生菌制剂治疗儿童腹泻的量效关系研究报道很少，《中国临床药理学杂志》2005年11月第21卷第6期，由解放军307、304医院观察健康受试者30例用酪酸梭菌、双歧杆菌胶囊后肠道菌群的变化，得出:酪酸梭菌在肠道中的定植数量随剂量增加而提高;能显著降低肠道pH值，与剂量没有明显相关性;而酪酸梭菌量和双歧杆菌量均有明显的剂量相关性［11］。《中国生物制品学杂志》2001年第14卷第l期，兰州生物制品研究所研究口服双歧杆菌、酪酸梭菌活菌制剂(肠康平)调整肠道苗群的药效作用，结果:肠康平对小鼠肠道菌群失调腹泻具有治疗作用，高剂量组(106CFU/次)缓解小鼠肠道菌道菌群失调后的腹泻症状较低剂量组(104cFU/次)作用更为明显，特别是早期［9］。《中国微生态学杂志》2002年6月第14卷第3期，李秀真等采用试管抑菌法测3种浓度的妈咪爱对细菌及其L型的光密度值的影响，结果:妈咪爱对4种肠道致病菌及其L型皆有抑菌作用，并且浓度越大抑菌作用越强［12］。以上结论为各种原因引起的肠道菌群紊乱所导致的腹泻的治疗，提供了更有效的治疗手段。

本文的目的希望进一步研究能论证如下假设:酪酸梭菌二联活菌散剂治疗儿童轮状病毒性腹泻呈剂量依赖性，低、中、高剂量在缩短小儿腹泻持续时间、促进患儿肠道功能恢复上有显著性差异，以便个体化的用于小儿腹泻的治疗。

［1］焦富勇，白涛敏，蔺婧.小儿腹泻病治疗新进展.实用儿科临床杂志，2011，26(7):535-537.

［2］杨锡强.益生菌对免疫功能的影响.实用儿科临床杂志，2010，25(9):623-625.

［3］Patel A，Mamtani M，Dibley MJ，et al.Therapeutic value of zinc supple.-mentation in acute and persistent diarrhea:A systematic review.PloS One，2010，5(4):e10386.

［4］陶中云微生态制剂在小儿腹泻中的应用评价(综述)安徽卫生职业技术学院学报，2005，4(5).

［5］Salminen S.Arvilommi H.Probiotic demonstratingefficacy in clinical setting.Clin Infrct Dis，2001，32(6):1577-1578.

［6］欧亚娟，刘雪琴.酪酸梭菌、婴儿型双歧杆菌二联活菌治疗小儿急性腹泻病的临床观察儿科药学杂志，2010，16(1).

［7］周俊，张泰昌.益生菌在腹泻中的应用与评价.中国新药杂志，2004，13(5).

［8］张雪平.陆俭，傅思武.酪酸梭菌与双歧杆菌对肠道致病菌的体外生物拮抗作用中国徽生态学杂志，2001，13(5).

［9］田万红，董思国，袁佩娜.口服双歧杆菌、酪酸梭菌活菌制剂(肠康平)的药效作用中国生物制品学杂志，2001，14(1).

［10］方维.酪酸梭菌活菌散剂治疗儿童秋冬季腹泻临床观察.南中国医药指南，2012，10(2).

［11］王世岭，杨珺，周亮，昊坤.酪酸梭菌、双歧杆菌胶囊对健康受试者肠道菌群的影响.中国临床药理学杂志，2005，21(6).

［12］李秀真，朱秀娈，曹卉，等.妈咪爱对肠道致病菌及其L型抑菌效果的比较中国微生态学杂志，2002，14(3):166.