急性缺血性脑卒中t－PA溶栓治疗不良反应与误用研究进展

胡小辉 姚长江（通讯作者）

湖北荆州市中心医院神经内科 荆州 434020

急性缺血性卒中（acute ischemic stroke，AIS）的主要类型是心源性脑栓塞和脑动脉血栓形成，血栓形成的病理机制为纤维蛋白形成和血小板活化［1－3］。组织血浆酶原活化剂（tissue plasminogen activator，t－PA）溶栓治疗有助于破坏纤维凝块，使闭塞的血管再通，被认为是AIS最强有力的治疗方法，改善至少30%以上AIS患者3个月内的预后［3］。为在临床上更好的实施AIS溶栓治疗，我们总结了AIS患者采用t－PA治疗后存在的不良反应或误用t－PA治疗的文献报道。现报告如下。

1 t－PA治疗不良反应研究进展

1.1 出血转化（hemorrhagic transformation，HT） 静脉内运用t－PA可通过增加脑缺血位点血管内皮细胞基质金属蛋白酶－9（matrix metalloproteinase－9，MMP－9）、基质金属蛋白酶－3（matrix metalloproteinase－3，MMP－3）水平，增加AIS后HT的风险［1］。HT是AIS溶栓治疗最常见和最危险的并发症，分为瘀点状出血性梗死（hemorrhagic infarction，HI）和脑实质出血（parenchymal hemorrhage，PH）；症状性出血转化（symptomatic hemorrhagic transformation，SHT）是指血凝块体积超过梗死区域的30%，且占位效应明显（即脑实质出血2型，Parenchymal hemorrhage 2，PH2）导致国际卒中卫生组织评分分数（National Institutes of Health Stroke Scale，NIHSS）在36h内增加≥4分的脑实质出血，是溶栓治疗后主要致死原因［2］。

Salam KA等［4］研究了57例AIS接受t－PA溶栓治疗（0.6～0.9mg／kg）的患者，发现SHT发生率为1.75%（1／57）。Dharmasaroja等［5］发现209例泰国AIS患者t－PA溶栓治疗后HT的发生率为18.2%（38／209），SHT占4.3%（9／209）。Butcher等［2］通过对97例AIS患者研究发现t－PA治疗组和安慰剂组HT发生率均为50%左右，t－PA治疗组PH发生率（11／49）较安慰剂组（4／48）高，而HI发生率（12／49）较安慰剂组（20／48）有减少的趋势，并且发现t－PA治疗前弥散加权成像显示病灶体积越大则PH发生率越高，溶栓治疗后24hPH的患者平均收缩压、平均舒张压、平均动脉压较未发生HT溶栓治疗组均升高，溶栓治疗后发生PH的患者房颤发生率较HI或未发生HT者均增高。

Uyttenboogaart等［6］对纳入的176例AIS患者进行研究发现，75例在3～4.5h接受t－PA溶栓治疗患者与101例在3h内接受t－PA溶栓治疗患者安全性比较差异无统计学意义，且SHT与是否在3～4.5h内接受溶栓治疗无关。Christoforidis等［7］对104例溶栓治疗患者研究显示软脑膜侧支形成（Pial collateral formation）、糖尿病病史、血小板计数＜200 000／μL、溶栓时间窗＜3h与HT的发生率相关，且血小板计数＜200 000／μL、溶栓时间窗＞3h与颅内出血是否超过25mL有相关性。

Zhou等［8］对105例汉族AIS患者采用三种不同剂量的t－PA溶栓治疗（PA 0.6～0.7mg／kg，0.8mg／kg，0.9mg／kg），发现根据欧洲急性卒中研究合作组3评分标准（European Cooperative Acute Stroke Study 3，ECASS 3），SHT的发生率分别为4.3%、3.2%、3.9%，与t－PA治疗剂量无关，但根据国际神经疾病和卒中组织（national institute of neurological disorders and stroke，NINDS）标准评分，SICH发生率随t－PA剂量的增加而增高（分别为4.3%、9.7%、9.8%），并指出t－PA不同剂量溶栓治疗组SHT和病死率比较差异无统计学意义。

因此，HT发生率可能与AIS病灶体积、溶栓治疗后24 h血压、房颤病史、溶栓治疗时间窗超过4.5h、旁路循环形成、糖尿病病史、血小板计数＜200 000／μL存在相关性。

1.2 蛛网膜下腔出血 Chou等［9］报道了1例47岁女性患者AIS接受t－PA溶栓后并发蛛网膜下腔出血（subarachnoid hemorrhage，SAH），其SAH的原因可能为自发性颈内动脉颅内段至大脑中动脉的动脉剥离。Kocaeli等［10］总结已报道的443例自发性颅内椎动脉剥离患者临床特点，患者平均年龄为51.8岁，临床表现为SAH（79%），缺血性卒中（16%），其他症状如非出血性疾病导致颈痛或头痛等（5%），1.5%的患者同时存在SAH和缺血性卒中症状。由于颈动脉、椎动脉颅内段血管剥离是AIS的少见病因，目前在t－PA溶栓治疗狭窄的时间窗内诊断颈部或颅内动脉剥离仍是一项巨大挑战，因为动脉剥离的常见症状如头痛、颈痛常被失语、意识障碍所掩盖，而SAH的常见原因为动脉瘤破裂出血，因此当AIS患者接受溶栓治疗后如果出血SAH，其病因可能主要为动脉瘤破裂出血或颅内动脉剥离［9－11］。

1.3 脊髓血肿 Kim等［12］报道了1例49岁女性AIS后行溶栓治疗第2天出现C7～T2脊髓节段急性前硬膜下血肿的患者，指出AIS患者溶栓治疗后颈痛或背痛可能是脊髓血肿形成的首发症状，脊髓血肿形成的预后可能与血肿清除手术时机、脊髓压迫症状严重程度、有无SAH相关。Liebkind等［13］报道了1例80岁AIS患者接受t－PA溶栓治疗时出现以进行性颈痛为主要症状的脊髓硬膜外血肿形成男性患者，指出硬膜外间隙含有的静脉丛、解剖变异或异常可能是硬膜外间隙血肿形成的原因。

1.4 颅腔外出血 Fonseca［14］报道了1例49岁男性AIS患者在予以t－PA输液治疗结束后从颈内动脉沿伸到颈部皮下组织的血肿形成，颈内动脉血肿形成原因可能是颈内动脉存在动脉剥离或潜在的轻微外伤对右侧颈内动脉产生损伤。Salam等［4］报道的AIS患者t－PA溶栓治疗后牙龈出血发生率为1.8%（1／57）。

1.5 过敏反应和血管性水肿 过敏反应是少见的，需与血管性水肿鉴别［15－16］。Reed等［15］研究了接受t－PA治疗的1 686例患者，其中仅3例（＜0.01%）患者血清中形成抗t－PA抗体。Sauer等［16］报道了8例接受2次，1例接受3次溶栓治疗，平均治疗间隔为10个月，范围3～48个月的AIS患者，未发现有过敏反应或其他免疫反应事件发生。约2%接受t－PA治疗的患者会发生血管性水肿，使用血管紧张素转化酶抑制剂的患者增加血管性水肿发生率［15］。由于AIS患者t－PA溶栓治疗后形成抗－PA抗体的发生率＜0.01%，超过1次以上的t－PA溶栓治疗仍然有效，但是关于多次溶栓治疗后患者HT等不良反应的发生率仍需进一步研究。

2 t－PA神经毒性分子机制

AIS患者缺血脑组织中t－PA活性增加可能导致病灶局部氧化应激加重、脑血管屏障破坏、神经元死亡，其可能的分子途径为［1］：（1）t－PA通过低密度脂蛋白受体相关蛋白（low density lipoprotein receptor－related protein，LRP）和核因子κB（nuclear FactorκB，NF－κB）途径，上调MMP－9和MMP－3在脑缺血灶含量、加重氧化应激反应，引起脑血管屏障的破坏；（2）t－PA将凋亡始动因子caspase－9转移到caspase－8，t－PA通过蛋白酶活化受体1（protease－activated receptor 1，PAR－1）诱导NF－KB依赖的MMP－9的表达上调，导致血管和神经毒性；（3）通过血小板源性生长因子α受体（platelet－derived growth factor－alpha receptors，PDGFR－α）介导的t－PA活化血小板源性生长因子C（platelet－derived growth factor C，PDGF－C）引起脑血管屏障整合能力缺损，导致脑血管屏障渗透性明显增加；（4）t－PA通过MMP－9激活N－甲基－D－天冬氨酸受体（N－methyl－D－aspartic acid receptor，NMDAR）引起钙离子超载，促进谷氨酸能神经递质释放，导致兴奋毒性神经元死亡。

3 t－PA误用研究进展

Chernyshev等［17］的研究显示接受t－PA溶栓治疗的患者中被证实为卒中模拟（stroke mimics，SM）或神经影像学阴性的脑缺血（neuroimaging－negative cerebral ischemia，NNCI）患者占21%（106／512），其中SM占14%，NNCI占7%，SM常见病因为癫（38%）、复杂的偏头痛（37%）、躯体转化障碍（21%），以及少见病因如无菌性脑膜炎、颈段脊髓硬膜外占位、心源性晕厥；NNCI原因可能是短暂缺血性发作、t－PA治疗后血管快速再通、在神经影像学上不能发现小的梗死灶或未发现潜在非缺血性病因导致患者SM样发作。Tsivgoulis等［18］对539例接受t－PA溶栓治疗的AIS患者进行回顾性分析显示误诊为SM发生率10.4%（56／539），其中癫、复杂的偏头痛、躯体转化障碍发生率分别为19.6%、19.6%、26.8%，SM较AIS患者年龄轻、平均NIHSS评分低。Chang等的研究显示CT血管成像显示动脉粥样硬化、房颤、年龄＞50岁，局灶性乏力症状提示AIS可能性大，而偏头痛病史、癫、感觉麻木、心前区疼痛提示SM可能性大，回归模型显示局灶性乏力、CT血管成像结果、心前区疼痛预测AIS准确性为90.2%。Vroomen等［19］对669例AIS溶栓患者进行分析发现，SM发生率为4.8%（32／669），50岁以下SM发生率21%（18／87），50岁以上SM发生率3%（17／587）。因此，存在AIS高危因素（如动脉粥样硬化、房颤等）、局灶性乏力症状、年龄＞50岁等患者发作AIS可能性较SM大，而既往有癫、复杂的偏头痛、躯体转化障碍等病史、年龄＜50岁、NIHSS评分偏低的患者发生SM可能性较AIS大。

综上所述，AIS患者溶栓治疗后可能会出现脑梗死后出血转化、蛛网膜下腔出血、脊髓血肿、颈部血肿、牙龈出血、过敏反应和血管性水肿等不良反应，t－PA的神经毒性可能导致脑缺血病灶局部氧化应激加重、脑血管屏障破坏、神经元死亡，并且t－PA易误用于发生卒中模拟的患者。

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