输血相关急性肺损伤研究进展＊

王 瑞(综述)，朱昭琼(审校)，刘 进

(1．遵义医学院附属医院麻醉科，贵州 遵义 563099;2．四川大学华西医院麻醉科，四川 成都 610041)

输血相关性急性肺损伤(Transfusion－related acute lung injury，TRALI)是指输全血或成分输血发生的急性肺损伤，其发生与输血的量关系不大，即使输入少量(10mL)亦可引起，特别是血浆，及合并了几个供体的血小板［1，2］。而冷沉淀、免疫球蛋白［3，4］和干细胞的制备剂则相对罕见。清蛋白及洗涤后血制品目前尚无报道发生。TRALI是导致与输血相关的死亡的主要原因，定义仍不确切。为了更好的让临床医生得以认识，现将其研究现状做一综述。

1 TRALI相关背景

TRALI是一种可危及生命的输血反应，通过血液预警监控系统(Hemovigilance System)显示在美国、英国和德国等国家输血相关肺损伤的死亡率则仅次于ABO溶血和过敏反应排在第三位。

早在50年代便有文献描述由于输血导致的非心源性肺水肿的病例，但是直到1983年Popovsk［13］和他的同事报导了关于输入含有白细胞凝集反应抗体的血液导致ALI的五名患者，输血相关急性肺损伤(TRALI)这个新的医学术语才诞生。1985年［14］该研究小组又对36名患者进行研究分析，并将TRALI认定做为一种独立的临床疾病。Popovsk统计出的发病率约为1∶3130，在供体血中存在的抗白细胞抗体则可大大增加TRALI的发生。在此前，TRALI曾被称为肺过敏反应，过敏性肺水肿，心源性肺水肿和肺白细胞凝集素反应。TRALI并不是一个有明显病因的疾病而是一个临床综合症，目前由于各种原因仍然是缺乏认识和报道不足，以致于没有精确定义，对其了解还远远不够。因此在临床症状和影像学诊断的基础上对TRALI做出标准化诊断是相当重要的。

2 TRALI发病机制

2．1 抗原抗体反应学说 Anti－HLA和Anti－HNA参与介导的输血相关急性肺损伤即免疫急性肺损伤，现在是公认的TRALI最常见的原因之一。认为供体的白细胞抗体主要激活了受体活化的中性粒细胞，导致活性氧物质释放(Reactive oxygen subs tances，ROS)，使内皮细胞及肺泡上皮细胞损伤，肺毛细血管通透性增加，蛋白质液渗出，造成肺水肿。TRALI的发生主要与供体的抗体和受体的主要组织相容性复合体(Major histocompatibili tycomplex，MHC)或 HLA 之间的反应，Strait RT［6］等人以小鼠为模型对此进行了深入研究。在小鼠体内注入抗MHC－I单克隆抗体(mAb)34－1－2 s，主要对抗MHC－I H－2 Kd和H－2 Dd，研究显示:在给小鼠体内注入5 min之内的肺血管内皮细胞损伤的超微结构，证实TRALI小鼠模型的发病机制中ROS确实发挥了作用。在TRALI的早期阶段，中性粒细胞和肺微血管内皮细胞密切接触，从而导致稳固的中性粒细胞粘附并滞留。一旦中性粒细胞固化在肺泡毛细血管，便被激活，并诱导血管内皮损伤使毛细血管渗漏。电子显微镜照片显示中性粒细胞脱颗粒并局部性的接触到裸露延伸的毛细管壁。这样一来，蛋白质液便从毛细血管运输到肺泡腔内导致肺水肿。在最后阶段，特别是严重的TRALI，中性粒细胞也溢出到肺泡腔中形成肺损伤。经研究证实［7］80% ～90%的TRALI的病例，在供血者的血浆中可以检测出HLA或特异性HNA的抗体，红细胞中尚未发现，而这些供血者大部分是来自于已生育女性。然而，Strait RT［6］在动物模型实验中却发现诱导疾病产生的并非中性粒细胞或血小板，而是巨噬细胞激活补体和产生C5a，而不是之前被认识的 IgG Fc段受体FcγRI，FcγRIII，或 FcγRIV 活化，并结合如肺血管内皮细胞这样的非记忆B细胞衍生物(non－BM－derived cells)到抗MHC－I单克隆抗体(mAb)上发挥作用。

除了供体中存在这些抗体之外，在受血者体内存在与之相匹配的抗原也是疾病发生的重要因素。抗原—抗体相互作用而引发了包括中性粒细胞、单核细胞、细胞因子、补体等一系列的炎症反应。

在TRALI免疫机制中，受体自身因素对抗原抗体介导也有相应影响。Fung YL［8］等使用抗体介导的TRALI小鼠模型，将抗小鼠IgG2a MHC－I(34－1－2s)经静脉分别注入到BALB/c小鼠及合并有严重免疫缺陷的小鼠体内，发现后者发生严重的肺水肿及40%死亡率，而前者无。经进一步的研究证实受血者中的CD8(+)T细胞和CD4(+)T细胞(但无CD19(+)B细胞)确实起到了保护作用。研究表明:受血者T淋巴细胞可调控抗体介导的输血相关急性肺损伤的严重程度。同时Reil A［9］认为抗HNA－3a和抗 HLA－A2与其它抗原相比可引起更为严重的临床症状。

TRALI主要为抗原－抗体介导产生，但并非所有白细胞抗体在受体内都显示为同源抗体，同时非抗原－抗体介导的TRALI也依然存在。Reil A［9］等人调查5332名已生育过的献血女性，发现其中有473名含有白细胞抗体，同种免疫率为8．9%。61%捐献者表达HLA－I抗体，12%HLA－I和II抗体和5%HNA抗体。此外，在39%的HLAII和17%的HNA抗体中也发现有HLA－I的存在。

2．2 “二次打击”假说

2．2．1 二次打击学说(Two － hit)由 SillimanCC［1］首次提出。他认为，病人的第一次打击为各种诱发因素，包括感染、近期手术、休克、机械通气时的高气道压、大量输血和应用细胞因子等。回顾性研究证实，供体中含有针对HLA或HNA的特异性抗体，在被受血者输入体内后表达同源抗体导致TRALI只在部分患者中发生。这意味着受血者的临床情况及自身状态对TRALI的发生也起到至关重要的作用。事实上，抗原抗体相互识别本身并不促进急性肺损伤的发生，它与患者潜在的临床状况密切相关。Vlaar AP［10］等对心脏外科手术病人进行了一项单中心、病例对照研究，根据TRALI定义，对668名可能发展为TRALI的病人进行前瞻性的研究。在这668名患者中发生TRALI有16名(2.4%)。结果认为TRALI发生的相关风险因素是患者年龄和术中体外循环的时间。

2．2．2 第二次打击为输入了含有生物活性脂质的储存血，导致中性粒细胞预激活，引起TRALI。研究发现，在储存血中含有溶血磷脂酰胆碱(lysophosphatidylcholine LysoPCs)，为体内卵磷脂代谢的中间产物，如果浓度增高，可使红细胞膜溶解，在卵磷脂胆固醇酰基转移酶催化下，可将血浆中卵磷脂变成溶血卵磷脂，而输注了含有这种物质的血液可能使受血者体内的中性粒细胞激活。Ma S lanka K［11］等最新研究结果显示供体血浆与新鲜冰冻血浆(FFP)中LysoPCs浓度几乎相似，浓缩红细胞与去白细胞的红细胞中水平较低或低于检测限，同时在血液储存期内也没有发现其浓度增加，而在储存血小板中的含量要比新鲜分离的血小板高了几乎两倍。由此推测在输注了血小板后可能出现具有生物活性的LysoPCs激活中性粒细胞，导致肺水肿而诱发TRALI，而非红细胞。

预激活可以被定义为诱导状态的超反应随后的激活剂，并可被视为一个连续的激活和损伤。许多生物制剂的主要免疫细胞也可能在较高剂量被激活，造成二次打击。然而，能够说明中性粒细胞预激在TRALI高危人群中得以辨别，并发展预防战略可能才具有最大的临床影响作用。

对于TRALI的发病机制现在还在不断的探索，2009年德国格赖夫斯瓦尔德大学的安德烈亚斯·格赖纳赫教授及同事，与德国红十字会西部输血服务部的科学家经历三年的时间确认了人体细胞上一种未知的血型蛋白。如果供血者血液中含有HNS－3a特异性抗体，则会与受血者的这种血型蛋白结合，引起白细胞聚集粘连，阻塞肺部的微血管，进而导致急性肺损伤。但这种抗体对携带者本身无害，只有在通过输血转移至他人体内时才可能有危险。

3 治疗与预防

当前对于TRALI患者，除了应用一些类似于停止继续输注血液制品，或者是吸氧等这样的支持、对症疗法外还没有相对有效的方案，与ARDS治疗大致相同。①轻度患者，给与吸氧和心电监护;②中重度患者，给与补液和机械通气，运用小潮气量、低平台压的肺保护策略。③重症患者，则需要进行血流动力学检测。④利尿剂的应用，由于TRALI的病人血容量多正常或较低，故使用利尿剂不当可能会加重病情，应谨慎。⑤抗组胺药、肺泡表面活性剂等。在预防方面，血库对引起TRALI的供体血液应进行识别分离，防止TRALI的再发;通过对经产妇或者含有HLA抗体的血液成分进行筛选，也可防止TRALI的发生。目前对TRALI的预防措施全球并无统一方案，英国仅选用男性血液作为FFP的供体。此外，去白细胞处理(1eukoredu ction)是预防TRAU的另一项重要措施。加拿大以及大部分欧洲国家则都要求输血前进行去白细胞处理。临床工作中，在发生TRALI后，应留置供体血液标本至少24 h，以便对供体血液进行研究和评估。

4 展望

目前对TRALI的研究取得了较大的的成就，但是仍存在一些问题。①长期以来TRALI的诊断标准不尽统一，加上对TRALI的认识不足，故可能有较多的误诊或漏诊。②TRALI的发病机制尚不完全清楚，个别案例用现有已研究的抗原－抗体免疫机制和二次打击学说并不能完全得以解释。③TRALI可由输注的任何血液制品引起，给预防工作带来了很大的难度。各个国家对TRALI预防措施也不统一，有关TRALI的流行病学资料也有待于进一步完善。做为临床医生应则应提高对TRALI的关注度，严格掌握输血指征，做到谨慎用血，既能缓解“血荒”，又可避免浪费，是防止发生TRALI最有效的措施。相信随着研究的不断深入，有关TRALI的发病机制等一系列问题将会进一步解决。

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