抗N-甲基-D-天门冬氨酸受体脑炎的研究进展

陈 晨综述， 冯加纯审校

Vitaliani等人于2005年报道了4例卵巢畸胎瘤年轻女性，她们的共同临床症状包括记忆障碍、精神症状、意识障碍和通气不足。随后，Dalmau等人于2007年在上述4例和其他症状相似的8例患者血清和脑脊液中，分离出抗N-甲基-D-天门冬氨酸受体(NMDAR)自身抗体，首次命名了抗NMDAR脑炎。认为该病是一种自身抗体特定作用于NMDAR的NR1/NR2亚基，通过免疫介导而产生神经精神系统症状的副肿瘤性脑炎［1］。患者主要表现为严重的精神症状，行为异常，急性记忆缺失，抽搐发作，运动障碍，通气不足和自主神经功能紊乱［1～3］。任何年龄均可发病，但主要是儿童和青年女性［2，4］。约60%的患者合并肿瘤的发生，目前明确与抗NMDAR脑炎的发生有关，且最常见的是卵巢畸胎瘤(包括成熟畸胎瘤与未成熟畸胎瘤)。患者临床症状较重，但预后相对较好，有统计分析显示，约75%的患者在接受免疫治疗、畸胎瘤切除后能够完全恢复，25%遗留有记忆、认知或运动障碍等，但死亡病例少见。目前随着临床病例数目的逐渐增多，发病机制研究的逐渐深入，对于抗NMDAR脑炎的认识也得到了很大的提高，开始引起神经科、心理卫生科、儿科、妇产科、重症监护科医生的重视。我们从抗NMDAR脑炎的流行病学、发病机制、临床表现、辅助检查、诊断、治疗和预后等方面对其进行综述，以提高对于这一新型副肿瘤性脑炎的认识。

1 流行病学

抗NMDAR脑炎的准确发病率仍不清楚，继2007年Dalmau首次提出抗NMDAR脑炎的诊断后，世界多地均有陆续报道，到目前为止，统计已超过600例［5］。目前国内仅有1例确诊病例和1例疑诊病例报道［6，7］。从重症监护室、儿科和神经科得到的数据来看，抗NMDAR脑炎的发病率要高于其它任何已知的副肿瘤性脑炎［4，8～11］。英国一项多中心前瞻性脑炎病因的研究显示，抗NMDAR脑炎约占全部脑炎的4%，发病率仅次于急性播散性脑脊髓膜炎［12］。

抗NMDAR脑炎可发病于任何年龄，男女均可发病，但约80%的患者为年轻女性。目前报道的病例中，最小20个月大，最大84岁［13，14］。Dalmau等人统计分析419例患者发现，患者发病年龄越小，被检测出肿瘤的可能性也越小［15］。年龄超过18岁的女性患者，检测出肿瘤的概率约为40%～50%，同年龄段的男性患者，约5%合并肿瘤。而儿童患者合并肿瘤的概率不超过10%［15，16］。女性患者最常见合并卵巢畸胎瘤，且所有卵巢畸胎瘤中均含有表达NMDAR的神经组织，因此，目前仅卵巢畸胎瘤与抗NMDAR脑炎的发生，具有明确的相关性［2］。除卵巢畸胎瘤外，其它肿瘤也偶见报道，如纵膈畸胎瘤、睾丸畸胎瘤、小细胞肺癌、成神经细胞瘤、霍奇金淋巴瘤、乳腺癌等，但其它类型肿瘤的存在与抗NMDAR脑炎的发生是否具有相关性，目前尚不明确［2，15，17～19］。

2 发病机制

NMDAR是由结合甘氨酸的NR1亚单位和结合谷氨酸的NR2亚单位组成的异聚体，对突触传递及突触可塑性起到重要的作用，参与学习、记忆等重要的高级神经活动。NMDAR广泛分布于脑组织神经元上，主要集中在杏仁核、丘脑下部、前额叶皮质和海马。对于合并卵巢畸胎瘤的抗NMDAR脑炎患者，卵巢畸胎瘤内含有神经组织，异位表达NR1/NR2亚基，刺激机体产生特定抗体。这些抗体作用于许多神经元上的NMDAR，如GABA能中间神经元、谷氨酸能神经元和多巴胺能神经元，导致多巴胺、谷氨酸调节失衡，产生神经精神症状和运动障碍［20，21］。Tachibana等人发现在正常卵母细胞浆中同样存在NR2参与的免疫反应，这表明正常卵巢内也可表达NMDAR，这一发现似乎能够解释未合并畸胎瘤女性患者的发病机制［22］。一些抗NMDAR脑炎患者发病之前有疫苗接种史或感染史，因此考虑外界抗原和人体NMDAR抗原具有相似性，机体产生的抗体通过血脑屏障，进入中枢神经系统，对自身组织产生免疫反应［23］。此外，抗NMDAR脑炎的发生，可能还与遗传因素有关。例如，在1例3岁男婴患者的基因检查中发现，第6号染色体短臂上的微小基因缺失;许多儿童患者体内，除NMDAR抗体外，同时还存在抗核抗体或抗甲状腺过氧化物酶抗体［4，24］。

动物和人体实验研究结果表明，患者IgG抗体的Fab片段选择性覆盖于NMDAR表面，即细胞外NR1亚基氮端，使得受体内化，导致神经元胞体和突触上NMDAR的数量及功能可逆性降低，并且呈抗体滴度依赖性［2，25］。从抗 NMDAR脑炎患者血清和脑脊液中分离的抗体均为IgG1和IgG3，具有激活补体的能力，但是在尸检和脑组织活检中并未发现补体沉积，而发现大量B淋巴细胞和浆细胞呈套管样分布于脑血管周围，巨噬细胞和T淋巴细胞散在分布于脑实质，因此，主要是体液免疫介导该病的发展过程，一般不会产生不可逆的神经损伤［26，27］。

苯环利定和氯胺酮等非竞争性NMDAR拮抗剂能够诱导类似精神分裂症的出现，伴随颜面部和四肢的异常、刻板运动，自主神经功能紊乱、抽搐发作;在啮齿类动物中，拮抗NMDAR的药物能够诱导全身僵硬，反复、刻板动作［28］;当大鼠的NMDAR NR1亚基表达减少，通常会出现呼吸功能障碍。抗NMDAR药物的应用，其临床表现与抗NMDAR脑炎相似，临床表现与药物的剂量和种类有关，低剂量引起精神症状、易激惹、记忆障碍和对疼痛刺激反应降低，高剂量时引起分离麻醉、紧张型精神分裂症、以及昏迷。由此推断，抗NMDAR脑炎患者的临床表现与脑脊液抗体滴度具有相关性［5］。

3 临床表现

Lizuka和Sansing等将抗NMDAR脑炎病程分为5个临床阶段，包括前驱感染期、精神症状期、无反应期、运动功能亢进期、逐渐恢复期，但每一阶段并没有严格的界限［3，29］。早期的神经精神症状以及抽搐发作等归因于颞叶功能障碍，随后出现的运动障碍、意识水平降低以及自主神经功能紊乱等则由于基底节和脑干功能异常［16］。

约70%的患者具有前驱症状，包括头痛、发热、恶心、呕吐、腹泻或上呼吸道感染症状，常持续数天，一般不超过2w。随后逐渐出现精神症状，表现为焦虑、恐惧、偏执、幻觉以及妄想，偶有无动和缄默症出现，因此本病的首诊医师通常为精神科医生。而儿童患者的首发精神症状多表现脾气暴躁、易激惹、行为或人格改变，因此经常被忽视［4］。记忆障碍在这一阶段很常见，表现为顺行性遗忘，但因精神症状和语言障碍干扰了对于记忆的评估，常被忽略［2，11］。语言障碍表现为从语言减少和模仿语言，到缄默症，通常不出现失语症。

10～20d后患者逐渐出现反应降低，这一阶段激惹和紧张症交替出现，同时运动异常和自主神经功能紊乱也是常见的临床特征。口、舌、面部异常不自主运动为典型的运动障碍表现，甚至在患者意识水平降低时仍然存在，也可同时或交替出现手足徐动症、动眼危象、肌张力障碍、刻板动作和角弓反张［13，30］。自主神经症状通常表现为高热、心动过速、唾液分泌增多、高血压、心动过缓、低血压、尿失禁、睡眠障碍，并呈波动性，从心动过速到心动过缓，再到心脏骤停，甚至有些患者需要安装临时起搏器［2，29］。睡眠障碍典型表现从过度睡眠到失眠［16］。通气不足可发生于早期意识水平降低或昏迷阶段，通常需要机械通气，甚至在逐渐恢复期，有的患者仍然需要间断机械通气治疗［15，31］。

抗NMDAR脑炎患者在疾病的早期阶段就会出现抽搐发作，可表现为全身性或部分性发作，约6%的患者出现癫痫持续状态［2］。异常运动和抽搐发作可同时出现，临床上很难将二者区分开来，从而导致抗癫痫药的过量应用［32］。总而言之，抽搐发作可发生在疾病的任何阶段，80%出现于意识水平下降和无反应阶段，当发作的频率和程度降低时，则表明疾病向好转的趋势发展［2］。

此外，患者还会出现“分离反应”，表现运动功能存在，但对疼痛刺激的反应减弱或消失［3］。约5%的患者临床症状不典型，仅出现精神症状、抽搐发作、肌张力障碍等单一临床表现［2，33］。

恢复阶段首先出现的是患者意识水平逐渐好转，伴随自主神经功能的恢复，呼吸正常，运动障碍好转，语言功能恢复前，能够听从简单的指令。但在这一阶段，患者仍有精神症状和烦躁不安，而社会行为和执行能力常是最后恢复，有时可能不能完全恢复或是持续数月才能完全恢复。多数患者需住院治疗3～4个月，而出院后康复和心理治疗则需要更长时间［2～4］。

4 辅助检查

50%抗NMDAR脑炎患者头部MRI可正常，剩余50%则表现为T2或FLAIR序列上高信号，多分布于海马、小脑、大脑皮质、额叶眶面、岛叶、基底节区和脑干，偶见于脊髓，同时合并上述区域或脑脊髓膜轻微、短暂的对比增强效应［1，2］。既往报道，临床症状较重、持续时间较长的患者，核磁显示损害区域呈脱髓鞘改变，无增强效应，SPECT表现为额颞叶灌注降低和明显萎缩，且随着患者症状的恢复，上述表现往往是可逆的［1，3，34］。磁共振波普分析、PET、Tc-99m HMPAO SPECT表现复杂，多为散在皮质和皮质下异常改变，且这种改变因检查时间或疾病的发展阶段不同而呈现不同的影像学特点［3，35～39］。

超过90%患者脑电图表现异常，通常为频发慢波，可合并癫痫样波［2，40］。当患者出现类似紧张症时，脑电图会出现连续、有节律的δ和θ波［4］。当患者昏迷，脑电图显示有节律的δ活动时，则表明患者处于一种非惊厥性癫痫持续状态［41］。对于大多数患者而言，长程视频脑电图检查对于抽搐发作的明确诊断和合理治疗是必不可少的［32］。

80%患者在疾病发生的早期即可出现脑脊液改变，其余的大部分患者在疾病的发展过程中也会出现异常［3］，超过90%表现为淋巴细胞中等程度增加，33%存在蛋白轻度增高，25% ～60%患者出现寡克隆 IgG条带［15，40］。酶联免疫吸附试验测定血清和脑脊液中抗NMDAR抗体滴度，对于本病的诊断具有确诊作用，且对预后的评估具有指导意义。患者血清及脑脊液中抗体滴度和临床症状的严重程度有一定的相关性，尤其是脑脊液中抗体滴度，且脑脊液中抗体滴度越高，患者合并肿瘤的可能性越大［2，42］。疾病早期阶段，血清中抗体滴度往往高于脑脊液中，表明免疫反应始于外周，随着治疗药物的应用，血清中抗体滴度逐渐减低，甚至消失，有时仅在脑脊液中存在［16］。脑组织活检改变呈非特异性，包括血管周围淋巴细胞聚集，脑实质少量T淋巴细胞浸润及活化的小胶质细胞，但无肿瘤组织，部分患者脑组织活检可正常［1，2，26］。

5 诊断

对于儿童和青年女性，短期内出现行为或精神改变，记忆缺失，姿势或运动异常(大部分为面部和四肢)，抽搐发作，自主神经功能紊乱和通气不足等。影像学检查正常或异常改变尚不能解释患者的临床症状，应考虑抗NMDAR脑炎的可能。脑脊液或血清中抗NMDAR抗体检测阳性，即可诊断。同时需行肿瘤筛查，尤其是卵巢畸胎瘤或睾丸畸胎瘤，由于合并其它肿瘤的发生率很低，因此，与典型的副肿瘤综合征不同，患者没必要定期行全身扫描检查［2］。但是，女性患者对于卵巢畸胎瘤的监测应至少持续至脑炎恢复后2年以上［3］。

6 治疗

对于抗NMDAR脑炎的治疗，应着重于免疫治疗和畸胎瘤的筛查及切除，畸胎瘤切除联合免疫治疗(包括皮质类固醇激素、静脉注射免疫球蛋白、血浆置换、免疫抑制剂)的方法取得了很好的疗效［43，44］。有研究表明，未行畸胎瘤切除的患者，临床症状也能逐渐恢复，但病程相对延长、病情较重，因此，推荐合并畸胎瘤的患者，应尽早行畸胎瘤切除术［3］。术后随着患者脑脊液中抗NMDAR抗体滴度的降低，患者临床症状好转，有时神经系统症状的恢复可以按小时计算［2，45］。有人比较单纯畸胎瘤切除术和畸胎瘤附件切除术，发现二者预后相同，且抗NMDAR脑炎患者多为年轻女性，均需保留正常生育能力，所以对于存在卵巢畸胎瘤的抗NMDAR脑炎患者，没有必要行附件切除术［46］。对于畸胎瘤切除的患者，联合免疫治疗能够缩短病程，促进临床预后［2，4，16］;而对于未发现畸胎瘤的患者，发病 40d 内给予免疫治疗较延迟给予或未给予免疫治疗的患者，临床预后更好，因此对于怀疑本病的患者，应尽早诊断，尽早给予免疫治疗［16］。既往临床试验研究表明，静脉注射免疫球蛋白(0.4g/kg/d，5d)联合甲强龙(1g/d，5d)的疗效要优于血浆置换，而且血浆置换在儿童、自主神经症状重、不配合的患者中很难实施;若上述联合方案治疗后10d，仍未见临床症状改善，则推荐应用免疫抑制剂，即成人患者应用利妥昔单抗(375mg/m2/w，4w)，同时首剂联合环磷酰胺(750mg/m2)，然后环磷酰胺每月给药一次，儿童患者则应用一种，通常为利妥昔单抗;对于未发现畸胎瘤或延迟诊断的患者，通常必须应用免疫抑制剂;对于复发患者，推荐免疫抑制治疗至少一年以上［15］。精神症状表现较重的患者，可给予电休克治疗［47］。此外，重视对症支持治疗，包括抗癫痫、镇静、机械通气和营养支持等，有利于缓解临床症状［2］。但应慎用麻醉类镇静药，因为有些麻醉镇静药的作用靶点为NMDAR，可能诱导出现或加重抗NMDAR脑炎患者的精神症状、自主神经紊乱和中枢性通气不足。患者临床症状恢复后，通常不需要继续应用抗癫痫药［15］。

7 预后

Dalmau统计100例抗NMDAR脑炎患者，约75%的患者可完全恢复或仅有轻度后遗症，约25%的患者临床预后较差，甚至死亡［2］。360例患者随访 6 个月，死亡率为 4%［15］。存在畸胎瘤，尤其是发病4个月内行畸胎瘤切除联合免疫治疗的患者较未存在肿瘤的患者临床预后好［1，16］。而最常见的后遗症为认知障碍。20%～25%的患者存在复发风险，其中未发现畸胎瘤或合并畸胎瘤，但未行畸胎瘤切除术或延迟手术治疗的患者，复发的可能性更大［1～4，16］。可以距首次病程数月到10余年，部分患者复发时症状并不典型，只表现部分症状，甚至单一症状［2，4，16，48］。而且，无论患者首次发病时是否存在畸胎瘤，均应常规行肿瘤筛查。

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