失神癫痫发病机制、病理生理及起源的研究进展

贺 嘉综述， 朱雨岚审校

失神癫痫为一种以突发突止的意识障碍，正在进行的动作中断，脑电图双侧对称性3Hz棘慢复合波为特征的癫痫发作类型，包括典型失神、不典型失神，伴特殊表现的失神。其可能机制有离子通道介导机制，GABA受体介导机制，丘脑神经元功能障碍，以及遗传因素等方面。近年来，脑电联合功能磁共振技术的应用进一步阐明了失神癫痫的病理生理学基础，而对失神癫痫的起源也有了新的认识，现将失神癫痫发病机制、病理生理及起源的研究进展作一综述。

1 发病机制

1.1 离子通道机制

1.1.1 T型钙离子通道 低电压激活的T型钙离子通道在神经元兴奋性上起到重要作用，尤其是在丘脑的振荡节律上。T型钙通道α1亚单位(Cav3)由3个不同的基因编码。这3 个基因是 Cacna1G(Cav3.1/α1G)，Cacna1H(Cav3.2/α1H)和 Cacna1I(Cav3.3/α1I)［1，2］。在丘脑，Cacna1H 和Cacna1I mRNA在网状核大量表达，而Cacna1G在中继核大量表达。因此这些基因的单核苷酸多态性可能成为以丘脑皮质节律障碍为特点的神经疾病的基础。Chen等人连续发现了中国儿童失神癫痫患者的两个T型钙通道基因验证了这一点［3，4］。Ernst等人于2009年报道在 Cacna1G 转基因小鼠中，编码 Cav3.1(α1G)T型钙通道的基因Cacna1G过表达导致脑电图上双向的皮质棘慢波，行为上有典型纯失神癫痫的动作停止表现［5］。

有报道描述过遗传学失神癫痫鼠(Genetic Absence Epilepsy Rats from Strasbourg，GAERS)的丘脑网状核有增加的T型钙电流［6］。而且，在这种动物模型中 Cav3.1和 Cav3.2的转录物在丘脑接替神经元和丘脑网状核细胞分别有增加。

1.1.2 超极化激活环核苷酸门控阳离子通道 另外一个调控强直和簇状发放的重要离子通道是超极化激活环核苷酸门控阳离子通道(hyperpolarization－activated cyclic nucleotide－gated cation channel，HCN)，Noma和 Irisawa在研究窦房结起搏活动时发现一种离子流并将其命名为超极化激活阳离子电流(hyperpolarization－activated cation current，Ih)，1997年发现介导Ih的离子通道HCN，此后2年间陆续克隆出多种HCN通道，其在哺乳动物中有4种亚型，分别为HCN1，HCN2，HCN3，HCN4。其中 HCN1 主要在新皮质、海马、小脑皮质的神经元表达，而HCN3表达最弱，HCN2和HCH4主要在丘脑表达，显示出起搏点活动。在遗传失神发作模型WAG/Rij大鼠的新皮质和海马区HCN1蛋白表达减少［7］，丘脑 HCN1 表达增加［8］，相似的结果也在 GAERS 鼠获得，在GAERS鼠的丘脑，相对cAMP不敏感的HCN1的mRNA水平显著升高，而对cAMP敏感的HCN2及HCN4没有明显变化。Blumenfeld等人近来发现WAG/Rij大鼠发病前给乙琥胺治疗，可以消除在这种鼠皮质观察到的HCN1的减少，阻止失神癫痫的发作［9］。HCN2亚单位缺失的小鼠产生5Hz的棘慢综合波发放和失神样发作，而这种小鼠的丘脑接替神经元的Ih几乎完全缺失［10］。Chung等人发现了一种编码HCN2亚单位的基因自然突变小鼠，其HCN2 mRNA比野生型减少了90%，这种突变体显示出了共济失调和失神癫痫［11］。这些结果都说明HCN及Ih对失神发作的产生起到了重要作用。对HCN系统的药理学干预可能成为人类失神癫痫新的治疗靶点。

1.2 GABA受体介导的机制

GABA(γ一氨基丁酸)是脊椎动物中枢神经系统中的主要抑制性神经递质。GABA系统与失神癫痫发病机制有重要关系。GABA受体可根据其不同的药理特征分成3种类型:GABAA，GABAB，GABAC受体。其中GABAC受体主要在视觉通路表达，在国内外研究尚少，GABAA和GABAB受体在皮质和丘脑的突触前和突触后都存在，故本文主要介绍GABAA和GABAB受体对失神癫痫的影响。

一种后天获得性失神癫痫模型AY-9944癫痫大鼠丘脑网状核和腹侧基底核的GABAA受体γ2亚单位蛋白水平减少［12］。而另有研究发现GABAA受体γ2亚单位的突变与儿童失神癫痫及发热性惊厥有关。Tan等制造了一种包含一个家族性儿童失神癫痫GABAA受体γ2亚单位点突变的小鼠模型，发现皮质锥体神经元记录的GABAA介导的突触电流显著减少，而在丘脑网状核和腹侧基底核没有发现。由此推测皮质抑制减少是人类R43Q突变的儿童失神癫痫的基础［13］。

研究表明增强的GABAA抑制作用是各种典型失神癫痫的遗传和药物模型的一个普遍特征，还有可能是造成失神发作表现的必要条件［14］。Schofield等检查了缺乏GABAA受体α3亚单位的小鼠突触的生理和网络结构性质，这个亚单位在丘脑网状核抑制性神经元中特异性表达，其缺失导致在网状核神经元的抑制性突触后反应增加，使这种小鼠的丘脑振荡减少。这种小鼠用药物诱导失神发作的持续时间和强度都有所下降［15］。

GABAB受体是G蛋白耦联的跨膜受体，介导晚抑制性突触后电位。近来认为GABAB受体功能异常很可能是失神发作的主要原因，可能机制是GABAB受体的激活能产生长时间超极化，引起丘脑皮质环路中同步放电，导致失神发作。早在1992年，Marescaux C等就发现在自发性失神癫痫大鼠丘脑腹侧基底部或网状核注射GABAB受体激动剂会加重发作［16］。相反，在同一区域注射GABAB受体拮抗剂会抑制棘慢波的发放［17］。而Yugi Inaba等证明WAG/Rij鼠新皮质突触前GABAB受体功能减弱，并提出这种改变可能会促使大脑新皮质过度兴奋及产生失神癫痫［18］。

1.3 丘脑神经元功能障碍

Betting等把丘脑体积分成前后两部分，他们报道了失神癫痫患者及伴有失神发作的青少年肌阵挛癫痫患者前部丘脑体积增加，而无失神发作的青少年肌阵挛癫痫患者无此发现，因此有失神发作的特发性全面性癫痫患者与无失神发作的特发性全面性癫痫患者的前部丘脑在结构上不同［19］。Van Luijtelaar和Sitnikova阐明一个皮质下的起搏点引起了棘慢波的发放，这个起搏点正是丘脑网状核［20］。

Fojtikova等讨论了应用磁共振波谱技术测量N-乙酰天门冬氨酸(NAA)/肌酐(Cr)比值的结果，他们研究了9例失神癫痫患者都有较低的NAA/Cr比值，得出结论患有失神癫痫的患者存在丘脑神经元的功能障碍［21］。

Roberts和Robinson阐明原发性失神发作丘脑中继核的波峰可能先于皮质区域的波峰出现，他们认为存在一种丘脑皮质环路机制，进一步证实了丘脑内成分是棘慢波频率的主要决定因素这一说法［22］。

Labate等［23］应用磁共振功能成像来研究丘脑在失神癫痫中的作用。他们捕捉到10个棘慢复合波的爆发，功能磁共振显示了双侧丘脑活化及少量皮质区域活化，也有一些皮质区域失活。作者推论丘脑的活化发生在失神癫痫发作期，而皮质变化则可能与丘脑皮质环路有关。

已有大量研究提出丘脑网状核神经元在棘慢波起始中起主导作用，而对丘脑皮质神经元的作用涉及相对少。Eunji Cheong等人试图研究丘脑皮质神经元T型钙电流的改变与棘慢波产生的联系，发现敲除丘脑皮质的磷脂酶 C β4(PLC4)基因的小鼠出现自发性棘慢波，并同时出现动作停止，这种小鼠对药物诱发棘慢波的易感性增加。这种棘慢波在丘脑灌注T型钙通道阻滞剂时可被有效抑制，从而证明丘脑皮质神经元在失神癫痫的产生中起主要作用，并有力证明了丘脑皮质神经元发放性质的改变可以产生失神发作［24］。

1.4 遗传机制

梁建民等人在2006年阐明11个与失神癫痫有关的基因中有4个基因编码神经元钙离子通道亚单位，证明钙离子通道基因是失神癫痫发病重要的候选基因［25］。T型钙通道基因Cacna1H是中国汉族人口中失神癫痫重要的易患基因［26］。在白种人，Cacna1H基因也可以使失神的易感性增加，但不能成为导致失神的独立致病因素［27］。Wang等人研究了中国汉族人口Cacna1I基因，在此基因的35个外显子和外显子内含子交界处寻找突变，推断Cacna1I基因不是一个重要的失神癫痫易患基因［28］。Everett KV等人发现Cacng3基因是儿童失神癫痫的一个易患基因［29］。Ito等人研究了GABAA受体γ2亚单位(GABRG2)和α1亚单位(GABRA1)，β2亚单位(GABRB2)，得出结论它们不是失神癫痫的主要原因［30］。Maljevic等人的发现与其一致，GABRA1基因突变与失神癫痫的致病很少相关［31］。而另一方面，Urak等鉴定了GABRB3基因区的13个单核苷酸，结论是这个基因表达的减少可能引起失神癫痫［32］。

最近，在1223例患有特发性全面性癫痫的个体中，检测到有12例患者存在包含CHRNA7基因的15q13.3的少量缺失，而在3699个对照组没有检测到。他们中有3个儿童失神癫痫，3个青少年失神癫痫，其他是青少年肌阵挛癫痫或者有全面强直－阵挛发作的癫痫［33］。染色体区域少量缺失和重复与失神癫痫有关，如患有早发失神癫痫的患者中，染色体区域1q21.3的重复，有报道其他一些染色体区域与特发性全面性癫痫亚型如失神癫痫有关联［34］。总之，人类失神癫痫的遗传学有很大未知性。一些发现提示失神癫痫与一些GABA受体和电压门控钙通道基因有关，但是目前为止，尚有一些失神癫痫的病例也显示出与离子通道无关。

2 病理生理

近来，脑电图－功能磁共振成像进一步洞察了儿童和成人失神期间的病理生理过程。显示出每秒3次棘慢波的出现与顶叶，楔前叶和尾状核部位血氧依赖水平(BOLD)信号减少，而丘脑内侧信号双向增加有关联。这个血氧依赖水平的变化具有较高统计学意义，并且发作期的全面性棘慢波发放比发作间期有更广泛的范围［35］。血氧依赖水平信号改变的起始与全面棘慢复合波的启动是同时的［36，37］。

3 起源

自二十世纪六十年代以来，关于是皮质还是丘脑是失神癫痫发生的决定性要素，亦即皮质理论或者脑中心理论这一问题一直处于争论之中。Meeren［38］已为这些观念的转变提供了历史背景。在1954年，脑中心理论出现，提出放电起源于一个丘脑中线的皮质下起搏点。在1991年，这个理论被提炼为丘脑时钟理论，指出特定的丘脑网状核包含起搏细胞使它的节律强加于皮质。在1968年，皮质网状理论把棘慢波发放和产生纺锤形波的丘脑皮质机制联系起来，当皮质过度兴奋时转化为棘慢波发放。在2002年，皮质局灶理论提出癫痫活动从躯体感觉皮质口周区泛化到整个皮质。在癫痫第一个周期，皮质驱动丘脑，而后皮质和丘脑互相驱动，这个理论是皮质理论和丘脑理论的桥梁。Craiu等人［39］的研究认为，在很多失神发作过程中意识是保留的，标志仅是行动开始后停止，这是由于额叶运动前区功能障碍所致，这种失神发作和局灶性癫痫有相似的临床和脑电图特征，并且可能涉及相同的神经元环路，即局部皮质－丘脑－皮质环路，但皮质可能是主要的驱动部位。

4 展望

迄今为止，对失神癫痫发作的具体机制，病理生理改变及起源等还缺少全面的、本质的理解，目前的认识程度还仅停留在行为学、细胞或分子水平上。但随着神经生物学、神经影像学、分子生物学、分子遗传学、基因组学等众多新兴生物科学及各种新技术、新方法的出现与发展，对失神癫痫的认识必将不断深入，从而将更有效的实施对失神癫痫的预防及治疗。

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