糖尿病患者血压需要降得更低吗ONTARGET研究的亚组分析

李明洲 刘德平

·临床研究争鸣·

糖尿病患者血压需要降得更低吗ONTARGET研究的亚组分析

李明洲 刘德平

降压;糖尿病;J型曲线;心肌梗死;脑卒中

研究表明，糖尿病患者的心血管并发症发生率随血压升高而升高，而降压治疗使糖尿病大血管和微血管并发症降低。有些研究显示，糖尿病患者降压获益大于非糖尿病患者，但荟萃分析显示证据有限。指南推荐糖尿病需强化降压治疗，目标值＜130/80 mm Hg。但此目标血压的益处未被证实。临床医师有许多疑惑，糖尿病患者是否需要把血压降得更低呢?

2008年发表的替米沙坦单独或与雷米普利合用全球终点试验(ONTARGET)，在2万多例高危患者中，发现替米沙坦降低心血管事件风险的作用不劣于雷米普利，二者合用却有害无益。研究组通过再次分析ONTARGET资料，探讨具有心血管保护作用的血压水平在有无糖尿病患者中是否相同。

1 研究方法

该研究为40个国家参与的、多中心的对比试验。纳入患者必须已有心血管事件(冠状动脉疾病、周围动脉疾病、脑血管疾病)，或糖尿病患者存在靶器官受损。随机给予80 mg替米沙坦、10 mg雷米普利或二者合用，可加用除血管紧张素转换酶抑制剂(ACEI)及血管紧张素Ⅱ受体拮抗剂(ARB)以外的其他降压药。首要复合终点为心血管死亡、心肌梗死、脑卒中、需住院治疗的充血性心力衰竭。该亚组分析探讨基线收缩压与首要复合终点及其各终点之间的关系。

2 研究结果

共纳入25 584例患者，其中9603例为糖尿病患者，15981例为非糖尿病患者。在平均4.5年的随访中，1938例(20.2%，HR 1.48)糖尿病患者发生首要复合终点事件，而2276例(14.2%)非糖尿病患者发生。糖尿病患者和非糖尿病患者脑卒中发生率分别为5.3%和3.9%(HR 1.39)，非致死性心肌梗死为5.7%和4.4%(HR 1.3)，心血管死亡为9.0%和5.9%(HR 1.56)，因心力衰竭住院为6.1%和3.1% (HR 2.06)。

从血压与终点事件的Kaplan-Meier曲线看，同一基线收缩压的首要复合终点及各具体终点事件风险，糖尿病患者均比非糖尿病患者高。无论是否为糖尿病患者，基线收缩压与脑卒中发生率均显著相关。脑卒中是首要复合终点发生率随基线收缩压升高而逐步升高的主要原因，而基线收缩压与心血管死亡、心肌梗死、因心力衰竭住院事件无关。同时发现脑卒中的发生率随收缩压的降低而逐步降低，未见“J”型曲线关系。而治疗中的收缩压与首要复合终点、心血管死亡呈现“J”型曲线关系。首要复合终点的“J”型曲线谷底，在糖尿病、非糖尿病患者分别位于129.6 mm Hg(122.1～137.0)和129.0 mm Hg(123.9～134.1)。心血管死亡在糖尿病和非糖尿病患者的谷底分别位于135.6 mm Hg(130.6～140.5)和133.1 mm Hg(128.8～137.4)。

无论收缩压高低，首要复合终点的最高风险出现在舒张压最高组(伴有糖尿病)或最低组(不伴糖尿病)。在基线收缩压低于130 mm Hg的患者中，收缩压增加与风险较低有关，收缩压每升高10 mm Hg，则风险降低13%;而舒张压增加与较高风险相关，舒张压每升高10 mm Hg，则风险增加18%。

3 ONTARGET亚组分析的临床意义和不足

3.1 ONTARGET亚组分析的临床意义

3.1.1 降压治疗的获益趋势在糖尿病患者与非糖尿病患者相似降压治疗的获益趋势在糖尿病患者的每1个亚组中，无论是首要复合终点还是各具体终点事件在不同的基线血压水平、不同的血压降低幅度、不同的血压达到水平，与非糖尿病患者均未见不同。但糖尿病患者的每1个亚组的各具体终点事件均比非糖尿病患者高。换言之，糖尿病的作用只是在非糖尿病的基础上，使事件与血压的关系曲线上移。

3.1.2 “J”型曲线客观存在高血压最佳治疗(HOT)研究中目标舒张压低于80 mm Hg的糖尿病患者，实际血压达到了139.7/81.1 mm Hg，与较高舒张压的糖尿病患者比较，事件的发生率显著降低了。英国前瞻性糖尿病研究(UKPDS)只纳入了糖尿病患者，其严格控制组的血压达到了144/82 mm Hg，通过9年的随访，减少了微血管和大血管并发症的发生。HOT及UKPDS表明，收缩压降到140～144 mm Hg时，其心血管事件风险仍是降低的。血压降到140～144 mm Hg时，血压与事件的关系曲线仍是下降的，未达到“J”点的谷底。

控制糖尿病患者心血管风险行动(ACCORD)研究证实，强化降压使收缩压低于120 mm Hg(平均119 mm Hg)不能比低于140mm Hg(平均133.5mm Hg)获得更多心血管事件的益处，反而显著增加了低血压相关不良事件。伊贝沙坦治疗2型糖尿病肾病研究(IDNT)发现，收缩压降到120 mm Hg以下其全因死亡和心血管死亡均增加。国际维拉帕米SR-群多普利研究(INVEST)亚组分析发现，糖尿病患者中，血压降到130～140 mm Hg比大于140 mm Hg可降低全因死亡，但如果进一步降低到130 mm Hg以下，则全因死亡非但未能降低，反而有轻微抬头趋势。ACCORD及INVEST亚组分析表明，糖尿病患者收缩压降到140 mm Hg以下，“J”曲线的上升支即开始显现。ACCORD研究收缩压谷底位于130～140 mm Hg，INVEST亚组分析收缩压谷底位于120～125 mm Hg。

ONTARGET亚组研究发现，无论是否为糖尿病，降压与心血管死亡事件、与首要复合终点事件均存在“J”型曲线关系，其谷底位置相仿。对整体心血管事件，其谷底大约位于130 mm Hg;对心血管死亡，其谷底大约位于133～135 mm Hg。由此可见，该研究在前述研究的基础上，积累了更多收缩压与事件的“J”型曲线关系的证据。同时发现，无论有无糖尿病，谷底位置近似。

3.1.3 脑卒中的血压谷底位置可能更低该研究还发现，在收缩压降到115 mm Hg以下时，脑卒中的发生率最低，未见“J”型曲线。这与从脑卒中(PROGRESS)或冠心病患者(EUROPA、INVEST)的回顾性试验中得出的结论一致，即单纯就预防脑卒中而言，血压降得低一些，预防效果会好一些。ACCORD研究发现预防一个脑卒中事件，需要89例患者收缩压降到120 mm Hg持续5年。另外，在目前这种阿司匹林、他汀类等有效药物广泛使用的年代，脑卒中的发生率已经被降得较低，血压进一步降低的潜在益处已经很小。从临床角度来看，血压并不需要降得太低。

3.2 ONTARGET亚组分析的不足

3.2.1 亚组分析存在先天性不足亚组分析并非研究设计之初的预设目的和计划。只是将随机对照研究转变成了观察性的研究。ONTARGET研究的目的是探讨不同药物治疗的区别，而亚组分析是尝试探讨降压治疗在糖尿病患者利弊的特殊性。非随机资料的回顾性分析会使血压之外的因素影响结果。例如依照达到的血压值分组，而非随机分组，造成患者来源的混杂，各组的其他危险因素显著不同。尽管对已知的个体基本特征、危险因素进行了许多校正，这些校正未能包括、也不可能包括其他尚未认识到的相关因素。

3.2.2 ONTARGET亚组分析结果并不一定具有普遍意义

ONTARGET是基于肾素-血管紧张素-醛固酮系统阻滞药物，还不能确定在以其他种类药物如β受体阻滞剂、钙离子拮抗剂等为基本治疗手段时，基线血压、血压降幅与心血管风险之间的关系是否仍如此。

NTARGET受试者均是高危患者，与常见的普通高血压试验不同，受试者纳入前多数患者已经发生事件。所以，向较低心血管病风险的较年轻的糖尿病患者延伸此结果时要慎重。在这些低危患者中，“血压低一些会好一些”(其“J”型曲线的谷底位置会更低)的规律或许仍然适用。

3.2.3 部分终点事件为“软”终点需住院治疗的充血性心力衰竭，作为首要复合终点的1个组分及1个次级终点，其客观性、不同医院的可比性均部分受到怀疑。尽管经中心委员会重新审定，但仍容易受到来自患者、医师或研究人员的影响或干扰。

Should the blood pressure be lower in patients withdiabetes?Subgroup analysis from ONTARGET

LIMing- zhou，LIU De-ping.Departmentof Cardiology，Beijing Hospital，Ministry of Health，100730 Beijing，China

LIU De-ping，Email:lliudeping@ 263.net

Blood pressure-lowering;Diabetes;
J-curve;Myocardial infarction;Stroke

2012-07-20)

(本文编辑:谭潇)

10.3969/j.issn.1007-5410.2012.04.017

100730卫生部北京医院心内科

刘德平，电子信箱:lliudeping@263.net