基质金属蛋白酶-9与急性冠脉综合征

刘江波，王显

急性冠脉综合征（ACS）是包括不稳定性心绞痛、ST段抬高心肌梗死、非ST段抬高心肌梗死、心源性猝死在内的因冠状动脉严重狭窄或闭塞所产生的一组临床综合征。其发病主要与冠状动脉急性病变形成的动脉粥样硬化斑块破裂并触发血栓形成，造成冠状动脉管腔完全或不完全堵塞相关。因此，冠脉易损斑块的稳定性成为研究急性冠脉综合征的关键。近年来，研究表明基质金属蛋白酶-9（MMP-9）是影响斑块稳定性的重要因素之一，MMP-9可以加速易损斑块的破裂导致ACS的发生。同时，MMP-9在细胞外基质的重塑、心肌的再灌注损伤、心肌梗死后心肌重构等的过程中均有重要作用。

1 MMP-9结构、功能与调节

1.1 MMP-9的结构和功能 MMP-9是MMPs家族中的一种明胶酶，亦称明胶酶B（gelatinase B）或92kD Ⅳ型胶原，主要以前酶原的形式合成。定位于人16号染色体，包含13个外显子和9个内含子，分子量为92ku大小，活化后为84 ku，作用底物广泛，包括Ⅰ、Ⅲ、Ⅳ、Ⅴ型胶原、明胶、弹性纤维蛋白、层粘连蛋白和多功能蛋白聚糖等[1]，MMP-9的蛋白主要包括五个结构区域，即：信号肽域、前肽域（与酶活化密切相关）、催化域、纤维粘连蛋白样功能域（可与明胶结合）和Ⅴ型胶原样功能域（提供多种低聚糖结合位点）。

1.2 MMP-9的调节 MMP-9在人体内的表达和活性主要通过三个水平进行严格调控，包括基因转录水平调节、酶原活化调节及活化后抑制物调节。肿瘤坏死因子能够诱导并持续激活c-jun和c-fos，通过与MMP-9基因的启动子区域内的AP-1位点结合激活MMP-9[2]。以无活性的酶原形式合成和分泌的MMP-9也可结合不同的细胞外基质（ECM）成分，经过蛋白水解酶的作用后活化。此外MMPs家族中的MMP-2、MMP-7、MMP-3也可以激活MMP-9，尤以MMP-3的激活作用最为明显[3]。同时，MMP-9的活性还受到其抑制剂TIMP-1的调控，由成纤维细胞分泌的TIMP-1存在于机体的组织和体液中，与胶原酶和明胶酶具有较高亲和性，且可被体内多种细胞因子诱导表达，是调节MMP-9活性的重要内源性抑制物[4]。此外，活化的MMP-9还被循环抑制剂α2巨球蛋白捕获，通过低密度脂蛋白相关受体1介导的胞吞作用快速将其清除[5]。

2 MMP-9与ACS

2.1 MMP-9与ECM的重建 ECM是存在于细胞之间的动态网络结构，在维持心肌细胞的排列、协调心肌收缩性及维持左心室几何形状等方面具有重要作用。在正常的动脉壁内皮细胞和平滑肌细胞中，MMP-9和其抑制物TIMP-1，处于平衡状态，可维持ECM合成与降解相对平衡，在ACS发生过程中，MMP-9与TIMP-1处于失衡状态，病变初期，ECM合成大于分解，沉积于管腔可造成斑块形成、管腔狭窄；随后MMP-9表达增加，促进细胞迁移增殖，ECM降解增加，可使斑块脆性增加，抵抗外力作用减弱，易发生破裂，从而引发ACS[6]。在动脉粥样硬化（AS）发生时，在氧化低密度脂蛋白（OX-LDL）、细胞因子、局部缺氧、瘦素等因素诱导下，内皮细胞分泌MMP-9增加，基底膜被降解，单核细胞侵入，加速OX-LDL渗透；同时循环中单核细胞与MMP-9相互作用也可促进MMP-9分泌，而分泌的 MMP-9亦可促进单核细胞在血管壁中迁移[4]。内皮细胞和平滑肌细胞（SMC）在受到细胞因子（如IL-1、TNF-α）和生长因子（如 PDGF、FGF、TGF-β）等的刺激后, MMP-9分泌显著增加，包绕在平滑肌细胞外的基底膜被降解，促进中层SMC侵袭和迁移至内膜, 致使血管内膜增厚，促进AS斑块形成。Luttun[7]等和Johnson[8]等发现，小鼠敲除MMP-9基因后可延缓AS形成、减轻主动脉斑块形成和内膜增生，这可能与阻碍巨噬细胞浸润、胶原沉积和中膜弹力蛋白降解有关。而苏伟等[9]研究发现，MMP-9/TIMP-1基因表达定量比值升高也可能是参与AS形成的分子机制之一。

2.2 MMP-9与AS斑块稳定性 脂质核心和纤维帽是AS斑块主要组成成分, 斑块稳定性主要取决于纤维帽的厚度、强度及胶原含量[10]。MMP-9在粥样斑块中的表达增加，可造成ECM降解，进而导致纤维帽变薄，粥样斑块的脆性增加，此种不稳定斑块易破裂导致ACS。Kobayashi等[11]在比较MMP-9与TnT在ACS早期诊断中的特异性试验中发现MMP-9水平升高更为明显。多项研究也证实，血清MMP-9在ACS患者表达增加[12-16]，因此，MMP-9可作为ACS的一项重要预测指标，而Cheng等[17]通过对ACS患者冠状动脉斑块形态的研究发现，MMP-9与TIMP-1的比值越高则说明斑块的稳定性越差。

2.3 MMP-9与缺血再灌注损伤 再灌注损伤主要是由于细胞内氧自由基大量产生、钙超载和内皮细胞激活，致使组织在缺血的基础上恢复血流后，组织器官损伤反而加重的现象。最新研究发现，MMP-9的水平及活性增强在心肌缺血后再灌注损伤中发挥着重要作用。Lindsey等[18]通过动物实验证实再灌注后在血清及心肌组织中MMP-9含量均增高。早期中性粒细胞浸润可促使MMP-9聚集，进而活化蛋白酶并促进中性粒细胞的迁移、组织破坏，激活相关炎症介质，造成损伤。Kameda等[19]研究发现，在缺血再灌注的心肌中MMP-9的含量及活性均增加，导致免疫反应增强，造成明胶溶解和胶原分解活性增加，形成再灌注损伤。Romanic等[20]发现敲除小鼠MMP-9基因后，其缺血再灌注损伤相比未敲除MMP-9基因小鼠症状明显减轻，心肌梗死的面积减小30%～40%。Lalu等[21]发现稳定型心绞痛患者进行心脏停搏冠状动脉旁路移植手术再灌注后，MMP-9在右心房、桡动脉和冠状静脉窦血浆中的含量及活性均明显增高，而Oyamada等[22]发现，在急性心梗患者再灌注中糜蛋白酶可通过抑制MMP-9活化达到保护心肌的目的，均提示MMP-9与心肌再灌注有关。

2.4 MMP-9与心室重构 MMP-9可通过促进ECM降解，破坏细胞间的网络结构，造成心肌排列紊乱，最终导致心室重构心肌收缩功能异常，射血分数降低。Ho等[23]研究发现，慢性心衰患者血中MMP-9表达增强，且与左心室舒张末内径呈正相关，与射血分数呈负相关。后续研究提示，梗死心肌也存在MMP-9表达上调[24]，而MMP-9受抑则可延缓心室重构[25]，此外TIMP-1同样参与了心室重构过程[26]，二者存在拮抗作用[27]。

3 结语

综上所述，人们已逐渐认识到MMP-9在ACS的发生过程中主要在降解ECM，增加斑块不稳定性和促进心室重构等方面发挥着重要的作用。因此，MMP-9可作为ACS的早期诊断和评价冠状动脉病变严重程度的一个敏感指标。降低MMP-9水平，抑制MMP-9活性或许能够成为ACS防治的一个新的突破点。

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