平山病临床诊疗最新进展

王文华 卢祖能

平山病（Hirayama disease，HD）是发生于青少年单侧或双侧手及前臂缓慢进展性无力和萎缩性疾病。日本学者平山惠造（Keizo Hirayama）1959年首先报道。除日本外，多数报道来自亚洲；欧洲、北美及澳洲各地均有报道［1］。2000年全世界共报道约1400例［2］。2010年有学者回顾性分析了我国192例HD患者的临床特点［3］；2012年笔者对我院25例平山病患者的临床特点进行了前瞻性研究［4］。近年来随着对该病的研究不断深入，在该病的病因、发病机制、临床表现、诊断、治疗及预后等方面有了新的认识，现就本病各方面研究简要综述如下。

1 流行病学

HD好发于青春期，隐袭起病，男性多见。起病年龄15～20岁不等［3～5］，日本HD发病的高峰年龄约在青少年生长高峰期之后2年［2］。HD发病男性占明显优势，但男女比例不固定，有研究报道为完全男性到2.8：1［1～6］。造成男女发病率差别的原因，可能是青春期男性比女性身高生长更快［6］，导致脊椎与脊髓生长不平衡［2］，也可能与性激素对运动神经元的不同作用相关［7］。

大多数HD患者并非家族遗传性的，但有研究报道了9个家族性的病例［8］。与遗传有关的基因仍未明确，需进一步研究分析。随着HD逐渐被认识，除日本外多数报道来自亚洲（包括中国、马来西亚、印度、斯里兰卡、香港、韩国等），但欧洲、北美及澳洲各地也均有报道［1］。HD是否与种族因素有关尚不清楚。

2 临床症状及体征

HD典型表现为隐袭起病的手及前臂远端肌肉无力，随病情进展逐渐出现相应肌群萎缩。其中以手部小肌肉（骨间肌、鱼际肌、小鱼际肌）萎缩明显，肱桡肌萎缩相对较轻，使萎缩后前臂呈现“斜坡”样的特殊形状。手和腕的伸、屈肌均受累，但指伸肌和腕屈肌受累较重［1］，且尺侧比桡侧肌肉萎缩更严重［6～7，9］。典型HD肌肉无力和萎缩在上肢远端，部分患者上肢近端也受累［7］。患者可出现冷麻痹（cold pareisis，即暴露在寒冷环境中时无力症状明显加重）症状。“冷麻痹诱导试验”并通过肌电图检测发现，冷麻痹是由于失神经后再支配肌肉的肌纤维膜传导阻滞所致［7］。部分患者萎缩区有轻度麻木感及感觉减退，少数患者可出现远端震颤，有些病人其受累肢体可有多汗。部分患者伴颈痛与肌阵挛症状［5］。文献对HD患者各种临床表现发生率的报道不同，冷麻痹为27.3%～97%、手指震颤为8.5%～88.9%［2，5，7］，感觉异常发生率约为20%～25.9%［2，10］。

HD常表现为单侧上肢受累，或双上肢受累但一侧较重，也有少数患者为双上肢对称受累。无论是左利手还是右利手右上肢易受累［1］，台湾学者研究显示左右比值为1∶3，疾病常由一侧上肢逐渐进展至另一侧且症状不对称［5］。一项日本全国调查研究显示72.1%患者单侧受累，24.8%患者为双上肢不对称受累，而仅有3.1%患者为双上肢对称的受累［7］。Pradhan报道约有10%HD患者表现为双侧对称受累，其中大多数患者有单侧肢体发病史，并据其典型且严重的临床及MRI表现提出，双侧对称受累的HD，是HD一种较重的类型［11］。

绝大多数患者的腱反射正常或减弱，少数患者反射活跃，多无锥体束征和客观感觉障碍等。但也有报道发现，少数HD患者伴有锥体束征及其他体征［7］。

发病后症状发展约为2～4年［1］，多数患者（约90%）病情在5年内停止进展［3，5］。

3 电生理检测研究进展

感觉神经传导检测通常正常［4，13］。最常见的神经电生理异常为小指展肌复合肌肉动作电位波幅下降（发生在2／3患者），仅在1／4患者出现拇短展肌波幅下降；正中和尺神经运动潜伏期／传导速度常正常或轻度延长／减慢［7］。23%HD患者神经电生理显示尺神经肘部嵌压，故年轻的患者如果有进展性的肌肉萎缩，神经电生理研究发现肘部尺神经嵌压，应排除HD可能，以避免不必要的肘部手术［13］。

针肌电图可见患者受累远端肌肉静息状态出现正锐波或纤颤电位，轻收缩时可见运动单位电位波幅增高、时限增宽，用力收缩时表现为单纯相，呈神经源性损害，主要在C7～T1节段。单从手臂肌肉萎缩比较来看，在ALS主要表现为鱼际肌受累的分离性手肌萎缩，与之不同的是，在HD，74%的患者显示为相反的受累模式，即小鱼际肌受累比鱼际肌更严重，因此，这是鉴别 HD与ALS有价值的线索——U／M 波幅比＜0.6强烈提示 HD（而不是 ALS）之诊断［4，13］。但这种手固有肌不均衡受累的模式并不是HD所特有的，Kuwabara等曾报道颈椎退变所致肌萎缩（cervical spodylotic amyotrophy，CSA）患者也可见到，28例CSA的平均拇短展肌－小指展肌波幅差值为2.6 mV，这表明小鱼际肌受累重于鱼际肌［14］。尽管它们源于同一个节段（C8和T1），尺神经运动纤维较正中神经运动纤维更易受累，这种差别的原因尚不清楚［5］。在上下肢未受累或受累较轻的肢体中可发现这种类似的异常自发活动［7］，表明疾病范围比临床受累范围要广泛。

感觉诱发电位对理解发病机制有重要作用［15］。Nalini等研究发现在HD患者N13波幅明显降低，支持颈部屈曲对HD发病的病理生理机制起作用［16］。该发现与Restuccia等早期的发现［12］一致。但也有报道称颈屈曲时HD患者F波、感觉和运动诱发电位无明显改变［17，18］。

4 影像学研究进展

颈部自然位和屈曲位MRI为诊断HD提供了更为有力证据。颈部自然位MRI可提高HD的诊断率，而屈曲位MRI可对诊断进一步确定。

屈颈位MRI可清楚显示低位颈段硬脊膜后壁前移使脊髓受压（一般不对称），这是HD的典型表现和可能的病理机制。目前多认为是由于HD患者硬脊膜与椎体间长度不成比例，当颈部屈曲时紧张的硬脊膜后壁不能代偿由于屈曲而增加的长度，使得后壁前移压迫脊髓［5，19］。伴随硬脊膜后壁的前移，在低位颈髓硬膜外可见到新月形的占位，其内有小的流空信号，这种占位在自然位时消失，说明是椎内后静脉丛的充血而不是颅内血管畸形或肿瘤［19］，Elsheikh等使用硬膜外造影证实这一表现［20］。许多病理生理因素对静脉怒张产生作用，硬脊膜腔前移导致椎管的负压，增加了椎内后静脉丛血流；颈部屈曲减少了颈静脉回流，增加椎内静脉丛回流阻力；前移的硬脊膜后壁压迫椎内前静脉丛并增加椎内后静脉丛的负担［9］。

颈部屈曲位MRI对HD诊断很重要，但自然位MRI发现异常可提高HD的诊断率。主要的MRI表现包括低位颈髓萎缩、变扁平、颈椎曲度异常以及髓内异常信号等［1，21～22］。（1）低位颈髓萎缩、变扁平。低位颈髓局限性萎缩是指与受累部位上下正常的脊髓相比，受累部分的脊髓变细；脊髓变扁平在T2加权MRI最易评估，椭圆型脊髓认为是正常的，梨形被认为是不对称变扁平，三角形为对称变扁平［21］；（2）颈椎曲度异常（变直甚至后凸）并不是HD所特异的，但HD患者常见［12，21］。在C2～C7椎体后缘画一连线，通过其后缘与直线的关系可判定颈椎曲度。正常的颈椎，椎体后缘与连线不相交［1，21～22］；（3）T2加权 MRI显示可见髓内异常高信号，常常位于C4～C7节段。在脊髓萎缩、变扁平的位置出现［21］。轴位MRI可见高信号定位于脊髓前角或前角、侧角的灰质，说明神经胶质细胞增生或缺血［11，23］。

部分患者屈曲位MRI脊髓前移但不伴有硬脊膜后壁的前移，可能是由于随着年龄的增长硬脊膜的前移会减轻甚至消失，脊髓压迫会停止进展［2］。研究表明，46%正常人在颈屈曲时可出现硬脊膜后壁前移，但是因椎管容积隐性扩大而未压迫脊髓；因此认为，不能仅仅靠硬脊膜后壁前移诊断HD，若硬脊膜前移并伴有较高的x／y（硬脊膜后壁前移的距离／椎管前后径）值，低a／b（脊髓前后径／脊髓横径）值可更有力诊断HD［24］。最近的研究发现，由于颈部屈曲角度影响颈部硬膜腔、颈部硬膜外腔和硬膜外间隙，提出在行屈曲位诊断HD时颈部屈曲最少应25°，而35°最合适（角度以C7棘突为轴固定）［25］。

HD患者X线平片正常。但HD患者颈椎屈曲活动度增大，可能对其病理生理改变和治疗有一定的影响，因此对于不能行MRI检查者，可行常规X线平片作为筛选［26］。

5 病因及发病机制

HD的病因及发病机制尚不清楚，主要的假说包括如下。

5.1 脊髓动力学说 研究发现HD患者颈部屈曲位时，硬膜囊后壁前移压迫低颈段脊髓［2，21］。然而硬膜囊后壁前移的确切机制不明，只是推测下颈段脊髓前角由于反复或持续屈曲，从而引起循环受阻或慢性外伤。而前角细胞在慢性缺血过程中最易受损［2］，从而导致受损相应的手及前臂肌肉萎缩和无力。另外，HD患者佩戴颈托后可减少患者屈曲动作，保持下颌与胸壁的距离，经过治疗后，不仅阻止了疾病的进展，甚至改善了部分患者肌肉萎缩和无力的症状［7］。从另一方面提示脊髓动力学因素可能是导致HD诱发或加重的因素。

5.2 生长发育因素学说 Toma等并不认同动力学说机制，发现HD的发病年龄与患者身高快速增长期紧密关联，快速增长期的结束与疾病趋于稳定的时期之间紧密关联，认为HD可能是脊髓与硬脊膜之间生长发育不平衡所致［27］。正常情况下，脊髓的硬脊膜通过神经根与枕骨大孔、C2～C3两处骨膜固定，剩余的硬脊膜悬挂，与椎管通过硬膜外脂肪、静脉丛及松散的组织缓冲。正常情况下松弛的硬脊膜可以代偿因屈曲而增加的长度，硬脊膜仍与椎管紧贴，不会造成前移；但在HD患者，当颈部屈曲时紧张的硬脊膜后壁不能代偿增加的长度而前移压迫脊髓［5，19］。Konno等发现硬脊膜弹性纤维较少，且没有正常的波浪形结构，从而影响硬脊膜弹性［28］。

5.3 免疫机制学说 有研究偶然发现70%HD患者血清IgE高，提示免疫因素在HD发病机制中有一定作用［29～30］。IgE介导的血小板活化和动脉痉挛，引起微循环障碍可造成前角细胞的变性坏死，可能与运动神经元损害有关［29］。但此机制仍需要进一步证实。

5.4 血管因素学说 颈部屈曲位MRI显示移位的硬膜后方可见硬膜外占位，内有流空信号，恢复自然位后占位消失，说明是椎内后静脉丛的充血而不是颅内血管畸形或肿瘤，认为常常保持增大的静脉压力可能对HD疾病的进展起一定作用［19］；硬膜外造影证实了这一表现［20］。但采用微导管进入硬膜外腔记录压力，当颈部屈曲时没有明显的压力变化，说明静脉充血并不是脊髓损伤的直接原因，HD病理生理机制更倾向于无弹性的硬脊膜后壁直接压迫脊髓，支持对HD患者行脊髓减压术或硬脊膜成形术［31］。

5.5 遗传学机制学说 有研究报道了9个家族性的病例［8］，但目前基因与HD之间关系尚不明确。

6 治疗及预后

由于HD常为隐袭起病而使诊断延迟，但早期诊断对于自限性的HD来说仍是必须的。因为对HD早期干预可阻止疾病的进展［2，5，32］。若较早发现 HD，使用颈托避免颈部屈曲可改善患者肌肉萎缩，使疾病停止进展，部分患者冷麻痹症状也得到明显改善［2，32］。一般建议患者使用颈托3～4年［32，33］。虽然HD为自限性，但是接受治疗者病情进展时间（平均1.1～1.8年）较未接受治疗组（3.2～2.2年）相比明显缩短［2］。因颈部屈曲使硬膜囊腔后壁前移压迫脊髓，产生持续神经功能缺损者建议行松解术，但选择前路减压术还是后路融合术尚无定论［28，32－33］。对于在疾病进展中无症状或体征者建议保守治疗，可能对病程较短者有效；而疾病进行性进展患者可采用手术治疗，而手术治疗说明脊髓受压［32］。

IgE较高的部分HD患者可考虑血浆交换，但目前尚未广泛使用。降低HD患者血清中IgE可能在将来是一种潜在的治疗手段［30］。Puwanant等有报道一例病情停止进展20年的HD患者，左手及前臂肌肉萎缩，使用脂肪移植填充塑形第一和第五骨间肌后，手臂形态恢复［34］。

HD为大多自限性疾病，故其预后与肌萎缩侧索硬化等运动神经元病不同，预后较好。但有报道一例56岁患者，症状局限于左上肢，但在病情稳定11年后病情进展至四肢以及延髓，患病15年后因呼吸衰竭而死亡，故认为HD也可能进展为运动神经元病［35］。

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