紫杉醇联合奈达铂与5-氟尿嘧啶联合顺铂同期放疗中晚期食管癌的临床观察

陆园园 张西志 孙长江

食管癌发病率高,早期难以发现,确诊时已有约80%的患者失去了手术机会,放射治疗就成为治疗中晚期食管癌的主要手段。常规外照射放射治疗5 年生存率仅为10% ～ 15%，而其中80%左右的病例为局部病灶未控或复发[1]。放疗同步化疗可提高食管癌的疗效，并可消灭微小转移灶。一直以来，5-氟尿嘧啶联合顺铂作为经典的放疗同期方案被临床广泛应用。但临床发现，这种治疗模式仍存在较大局限性。目前随着新药如紫杉醇、 奈达铂等化疗药物的临床应用,中晚期食管癌治疗有了更多的选择。我们分别用紫杉醇联合奈达铂和5-氟尿嘧啶联合顺铂治疗,观察2组的疗效及不良反应,结果总结报告如下。

1 资料与方法

1.1 一般资料

87例均为江苏省苏北人民医院 2006年8月1日 ～ 2009年8月31日收治的有完整病例资料的均经过胃镜、病理检查确诊的中晚期食管癌患者(Ⅱ期 ～ Ⅳa期),病理类型均为鳞状细胞癌,临床分期参照UICC1997国际食管癌分期标准和Tio等提出的方法和李彩英[2]改进的方法，综合体格检查、CT扫描、腹部B超等结果进行临床分期。男性60例，女性27例，年龄 39 ～ 72岁,均为初治患者，存在可评价病灶，预计生存期>3个月，KPS评分>70分。入院后，均进行血常规、肝功能、肾功能、心电图、胸部CT、食管钡餐透视及腹部彩超检查。无放化疗禁忌证；无严重的药物过敏史；无其他恶性肿瘤病史。放疗前无穿孔征象，无严重内科疾病。随机分为紫杉醇联合奈达铂组(TN 组 46 例)和5-氟尿嘧啶联合顺铂组(FP 组41 例)。 2组在年龄 、性别、病情等方面差异无统计学意义(P>0.05),具有可比性(表1)。

表1 2组一般情况比较

1.2 治疗方法

2组均接受三维适形放射治疗(3DCRT)。所有患者先行CT模拟定位，将CT 扫描图像传输到治疗计划系统。根据CT 扫描图像结合食管钡餐造影和食管镜检查，在计划系统内勾画肿瘤靶区(GTV)及危及器官(OAR),包括脊髓、两侧肺和心脏。GTV 包括扫描所见的原发灶和转移的区域淋巴结，临床靶区(CTV)为GTV前后左右均匀外扩0.5 ～ 0.8 cm,上下两端外扩3.0 cm，根据病变的部位包入相应的淋巴引流区。计划靶区(PTV)为CTV 前后左右均匀外扩0.5 cm，上下外扩1.0 cm。95%PTV作为处方剂量。全肺V20<27%、V30<18%,心脏平均全剂量<3000 cGy,脊髓最大剂量<4500 cGy。全组处方剂量5600～7000 cGy,中位处方剂量6400 cGy，200 cGy/次，1次/天，5次/周。放疗同期，随机分为2组，分别接受化疗，从放疗第1天开始用药。TN组:紫杉醇 60 mg/m2,静脉滴入,第1、8天,持续 3 h;奈达铂 25 mg/m2,静脉滴入,第1 ～ 3天 ;FP组：顺铂 25 mg/m2，静脉滴入第1 ～ 3天，5-FU 500 mg/m2，静脉滴入第1 ～ 5天。2组均21 天为 1 个周期，放疗同期均化疗2个周期，应用预防变态反应及呕吐等对症治疗的药物。

1.3 疗效评价

全部患者治疗前均行胃镜、食管钡餐、胸部CT 检查。放疗第4周复查食管钡餐片，同期放化疗结束后1个月内复查食管钡餐片和CT以评价疗效。按世界卫生组织(WHO)实体瘤客观疗效评价标准，分为完全缓解(CR)，部分缓解(PR)、稳定(SD)和进展(PD)。总有效率(RR)=(CR+PR)/总例数×100%,疾病控制率(DCR)=(CR+PR+SD)/总例数×100%。有效者需在4周后再次确认。治疗期间每周复查血常规，观察早期不良反应。不良反应按WHO标准统一分级评价。急性放射性损伤按RTOG标准判断。

1.4 统计学处理

用SPSS 13.0进行统计学处理，分类资料采用卡方检验。生存率用Kaplan-Meier法。

2 结果

2.1 近期疗效

TN组和FP组有效率(RR)分别为91.3%和75.6%,χ2=3.96，P=0.047；疾病控制率(DCR)分别97.8%和95.1%,χ2=0.01,P=0.92 (表2)。

表2 2组疗效比较(例)

2.2 生存率

随访至2010年9月1日，除1例死于非肿瘤疾病外，其余死亡原因皆为肿瘤所致，随访率98%。1年生存率TN组为78.3%，FP组为68.3%，P=0.45。

2.3 不良反应比较

87例患者均可评价不良反应。放射性食管炎、中性粒细胞下降2组比较差异无统计学意义(P>0.05)，TN组恶心、呕吐均较FP组轻(P<0.05)，血小板下降TN组高于FP组(P<0.05)。给予对症处理后，症状均缓解，无1例影响治疗，见表3。

表3 2组不良反应比较(例)

3 讨论

食管癌是我国常见肿瘤,大多为鳞癌,少数为腺癌，而放疗是公认的非手术治疗方法之一。3DCRT是在靶区可视情况下设计照射野,能使放射高剂量区与肿瘤立体形态基本保持一致,提高常规放疗难以达到的肿瘤剂量,为提高局控率和生存率提供了可能[3],3DCRT在提高肿瘤局部照射剂量的同时，能有效保护周围正常器官。尸检证实，临床局限的食管癌70%以上有广泛淋巴结转移，50%以上有远处转移，这为临床放化疗提供了依据[4]。RTOG研究资料表明，同步放化疗治疗局部晚期食管癌，较单纯放疗具有生存优势，5年生存率约26%。近10余年来,国内外学者大多认为放疗联合化疗可提高局部控制率、长期生存率,提高患者生存质量,全身化疗加放疗优于单纯放疗[5]。

一直以来，FP方案作为放化疗经典方案被广泛应用。1990年，Seitz等[6]，报道FP方案化疗加放疗35例不能手术的食管癌，完全缓解率高于单放组。但Kubo等[6]研究认为FP方案同步放疗治疗食管癌，胃肠道反应及肾毒性较明显，部分患者因此中断治疗。

紫杉醇主要是通过促进微管蛋白组装成微管及阻止其解聚，从而使细胞的微管失去正常的功能，抑制肿瘤细胞有丝分裂，最终导致肿瘤细胞凋亡。由于可使癌细胞阻滞于放射敏感性最高的G2/M期，故还有局部增敏作用。国内黄镜等[7]报道紫杉醇联合顺铂治疗食管癌有效率高达59.3%,中位生存期9.7个月,明显高于 PF方案 25%～ 35%的有效率。但是顺铂的肾毒性及消化道反应明显限制了其临床应用。奈达铂的作用机制是进入细胞后,导致甘醇酸脂培基上的一活性氧与铂之间的键断裂,并与水结合,导致离子型物质形成,断裂的甘醇酸脂配基变得不稳定并被释放,产生多种离子型物质,与DNA结合,并抑制DNA 复制[8],从而产生抗癌活性,其融出度大约是顺铂的10倍,用药期间无需水化。

本研究将放疗同步化疗方案进行对比，结果显示，在近期疗效方面，TN组和FP组有效率分别为91.3%和75.6%(χ2=3.96，P=0.047),差异有统计学意义；疾病控制率分别为97.8%和95.1%(χ2=0.01,P=0.92)，1年生存率分别为78.3% 和68.3% (P=0.45),差异均无统计学意义。 TN组恶心、呕吐损害均明显较FP组轻(P<0.05)，血小板下降TN组高于FP组(P<0.05)，放射性食管炎、中性粒细胞下降两组比较差异无统计学意义(P>0.05)。TN组较FP组有效率高，恶心呕吐发生率低，患者耐受性好，Ⅲ～Ⅳ度血小板下降率虽高，但经重组人白介素-11治疗后均能恢复。综上所述，TN方案同期放化疗治疗中晚期食管癌，是目前较为理想的治疗方案，但TN组较FP组1年生存率未显示出明显优势，可能是与病例数少，随访时间短有关，因此还需扩大样本，延长随访时间以便对远期疗效及晚期不良反应进行更进一步的临床研究。

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