糖尿病患者的降压治疗——如何选择最佳降压策略?<br/>

糖尿病患者的降压治疗——如何选择最佳降压策略?

2012-01-16唐杰

糖尿病天地(临床) 2012年10期

唐杰等

糖尿病患者的降压治疗
——如何选择最佳降压策略?

唐杰等

糖尿病患者具有较高的心血管疾病发生风险，而后者是引起糖尿病患者过早死亡的主要原因。危险因素和合并症的治疗，诸如高血压，尤为重要并可有效预防心血管事件。糖尿病患者血压应控制在140/90mmHg以下，并尽可能降至130～135/85 mmHg，但目前支持这一目标的证据不足。应启用强化生活方式干预和多种降压药物联合治疗促使血压达标。在联合治疗中应包括一种ACEI类药物，根据ACCOMPLISH试验，ACEI和CCB联合为首选用药方案。

引言

全球糖尿病患病人数估计已经达到3.46亿，WHO预计糖尿病死亡率在2005 到2030年间将翻一番。更令人担忧的是很多糖尿病患者未得到确诊。糖尿病患病率呈指数式增长的主要原因在于静坐时间延长、生活方式改变和肥胖。

与非糖尿病患者相比，糖尿病患者心血管疾病发生风险更高，粥样硬化病灶更广泛，发展也更为迅速。心血管疾病亦成为2型糖尿病（T2DM）患者过早死亡的主要原因。一项包含102项前瞻性研究，涉及698,782研究对象，总随访时间达到849万年的Meta分析显示，糖尿病患者的冠心病、大卒中和死亡风险较其他血管病发生风险高出2倍。当患者合并高血压病时，心血管疾病的患病风险更高，同时合并糖尿病和高血压病的患者较无糖尿病和高血压的患者，心血管患病风险大约升高4倍。尽管在急性心肌梗死后治疗方案已经得到改善并得以降低总致残率和总死亡率，但在糖尿病和非糖尿病患者之间，致残率和致死率仍然存在差别。造成这一现象的原因可能是糖尿病患者存在冠脉弥散性斑块形成，糖尿病心肌病，自主神经病变，心率增快，血栓形成增多或纤溶系统的功能减退。

随访研究显示，未发生过心肌梗死的糖尿病患者与曾经发生心梗的非糖尿病患者具有相似的致死性冠脉病的患病风险。尽管糖尿病增加心血管事件的患病风险，但最近发表的Framingham队列研究显示，很多危险因素归因于合并存在的高血压病（图1）。本文将选择性的就糖尿病合并高血压病的相关研究和指南作一综述。

图1 Framingham 队列研究(4年风险)中糖尿病患者的高血压问题

糖尿病患者的血压控制目标

根据主要高血压病指南，诸如欧洲高血压学会（ESH）和美国高血压预防检测评估和治疗全国联合委员会颁布的指南，高血压病被定义为血压高于140/90 mmHg。然而，真实的高血压界值和特定患者的潜在器官损害情况评估必须基于每名患者的总心血管患病风险。目前多数高血压指南推荐糖尿病患者的血压应降至更低（＜130/80mmHg），因为糖尿病患者的心血管终点事件发生风险更高。然而，支持对血压正常高值的糖尿病患者实行降压治疗以及收缩压降至130mmHg以下的证据尚不足。ESH高血压指南的最新修正版重新将糖尿病患者的血压控制目标调回＜140/90mmHg，并应接近130/80mmHg，而不是低于这个数值。

HOT研究的结果显示，在糖尿病亚组中，主要心血管事件的患病风险在舒张压小于80mmHg组是舒张压小于90 mmHg组的一半。UKPDS在 1997年的随访研究显示，强化降压组（平均血压144/82mmHg，目标值＜150/85mmHg）较常规组（平均血压154/87mmHg,目标值＜180/106 mmHg）的微血管并发症、卒中及糖尿病相关性终点事件的发生率均显著降低；但在心肌梗死和全因死亡率上无差别。然而，这一效应并未随着时间的推移而保持下来，表明必须维持良好的血压水平从而使得发生并发症的风险降至最低。UKPDS此后进行的10年随访研究的结果已于2008年发表，显示强化降压策略与持续性心血管事件患病率的减少无相关性。但是，UKPDS的血压亚组研究并未对此详细说明，而且很可能缺乏足够的效能（844名患者）来证明10年前降压治疗的作用，因为当时随机分配的治疗方案并未一直维持。

尽管ACCORD研究的结论具有争议，最新发表的指南仍然基于其中的某些结论放宽了目标值。ACCORD研究对血压的亚组分析显示，糖尿病患者将收缩压控制在120mmHg以下（强化治疗组）较140mmHg以下（标准治疗组）更为恰当。平均随访4.7年后，强化组并未显著降低每年心肌梗死、卒中、复合终点事件或心血管终点事件（1.87% vs 2.09%；危害比：0.88；95%CI 0.73～1.06）。然而，卒中发生率显著降低（非致命性卒中降低37%，总卒中率降低41%），表明收缩压低于130mmHg可在卒中预防中获益，但对其他心血管事件的预防无作用。强化治疗的确增加了主要不良事件，包括症状性低血压，心动过缓，心律失常，高钾血症。然而，亦有人争论ACCORD研究的效能不足，而且降压和降糖治疗存在相互作用。新近发表的分析血压与心血管事件关系的ONTARGET研究的结果与ACCORD研究相似。

Bangalore等发表的一篇meta分析显示，与标准治疗组（SBP ≤140mmHg）相比，强化治疗组（SBP ≤135mmHg）能够使全因死亡率降低10%（OR: 0.90，95%CI 0.83～0.98），卒中降低17%，但严重不良事件增加20%。然而，在其他大血管并发症和微血管并发症（心脏、肾脏、视网膜）方面未发现显著差异。

ESH在2009年发表的Task Force文件推荐应将收缩压控制在140 mmHg以下有利于降低亚临床器官损害。无症状性的心血管系统及肾脏改变是危险因素（如高血压）造成心血管事件和死亡过程的关键过渡。一旦出现亚临床器官损害（尤其是微量白蛋白尿或蛋白尿），在血压处于正常高值时即应开始干预。对于糖尿病患者，同时测量坐立位血压十分重要，因为自主神经病变常常导致体位性低血压。

糖尿病患者出现单纯收缩期高血压的几率更大。由于自主神经病变，患者的夜间高血压及心率过快的控制较非糖尿病患者更差。

糖尿病患者的降压治疗

非药物性治疗策略，诸如低盐饮食，减肥，体育锻炼，限制酒精摄入，已被meta分析证明存在降压作用。然而，要血压降至140/90 mmHg的目标值（高危人群还应降至更低），则需要启用药物降压。在ESH/欧洲心脏学会颁布的指南中，噻嗪类利尿剂，β受体阻滞剂，钙拮抗剂（CCB），血管紧张素转换酶抑制剂（ACEI）和血管紧张素II受体拮抗剂（ARB）为起始或维持降压的推荐药物，无论单药治疗还是联合用药（图2）。但在英国的指南中，β受体阻滞剂降为二线药物；而美国预防检测评价和治疗高血压病全国联合委员会主要基于ALLHAT研究的结果，认为噻嗪类利尿剂的降压效果显著。一项包含21项随机对照研究和33,395名合并高血压的糖尿病患者的大型meta分析结果显示，ACEI,ARB,CCB和利尿剂/β受体阻滞剂在预防主要心血管事件方面的作用相似。然而，大多数患者需要多种药物联合治疗（通常达到了3～4种不同药物）方能达标，而且不幸的是，很多患者仍然得不到或得不到足够治疗，尤其是女性和未成年患者。据估计，在美国仅有30%的糖尿病患者血压达标（＜130/80mmHg）。

所有的药物均能降压，但是主要的降压作用是通过大量试验中血压的降低值本身来评估，而在很大程度上独立于所应用的药物之外。然而，不同的药物对防治靶器官损害和心血管事件的作用却存在差异。治疗应根据特定个体合并的危险因素和疾病、年龄、生化和血液动力学检测值来制定。

不同药物对糖尿病的发展过程的影响亦各不相同。一项联网meta分析显示，不同药物与新发糖尿病的OR值各不相同，其中以利尿剂为参照（OR=1），ARB为0.62 (0.51～0.77)，ACEI为0.67(0.57～0.79)，对照组为0.75 (0.63～0.89)，CCB为0.79(0.67～0.92)，β受体阻滞剂为0.93 (0.78～1.11)。毫无疑问，β受体阻滞剂和利尿剂，尤其是联用时具有代谢副作用，并增加糖尿病易感人群的患病风险。因此ESH反对在具有糖尿病高危因素的患者中联用利尿剂和β受体阻滞剂。

RAS阻滞剂（ACEI和ARB）

ACEI通过抑制血管紧张素转换酶，阻止血管紧张素I转化为血管紧张素II。血管紧张素II减少不仅导致血管扩张，还能减少血管紧张素II对心血管系统的潜在破坏作用，诸如对心脏、血管、肾脏造成结构性破坏。但ACEI抑制缓激肽的分解从而增加其在机体中的水平而导致副作用的产生（咳嗽）。ARB通过阻断血管紧张素Ⅱ1型受体而导致血管扩张。正因为其选择性阻断血管紧张素Ⅱ1型受体，因此不会导致缓激肽和其他可能的血管活性肽的积累而产生咳嗽的副作用。

图2 2007年ESH/ESC指南中抗高血压药物治疗建议

图3 高血压与心衰研究中各类降压药新发糖尿病风险比较

糖尿病患者往往需要联合治疗来有效降压，因此如何选择初始治疗药物并不重要。然而，大多数情况下必须使用RAS系统阻断剂，因为其具有靶器官保护作用，对尿蛋白阳性的糖尿病肾病患者尤其如此。大型高血压和心力衰竭研究亦显示在新发糖尿病方面对RAS系统阻断剂有利（图3）。因此，对于合并糖尿病和高血压病的患者，若同时存在心血管疾病或肾病，包括微量白蛋白尿，或合并其他心血管危险因素，则应使用ACEI或ARB。

LIFE研究对糖尿病人群（1,195名患者）进行亚组分析显示，与β受体阻滞剂组（阿替洛尔）相比，ARB组（氯沙坦）的心血管致残率和死亡率显著降低，其相对危险度降低24%（2%～42%），但血压的下降值相似。氯沙坦治疗的获益可能来自于左心室肥大逆转程度更大。

VALUE试验将ARB（缬沙坦）与CCB（氨氯地平）分别在整个队列分析和糖尿病亚组分析中进行了对比，尽管在CCB组血压下降值更大，但在复合心血管终点事件的比较上两组无统计学差异。

ONTARGET研究中一个包含6,391名糖尿病患者的亚组分析比较了ARB（替米沙坦）和ACEI（雷米普利）在心血管致残和致死率上的不同，结果无统计学差异。同时使用ARB和ACEI的患者（整个队列研究）不良反应增加，因此不推荐ARB与ACEI联合应用。

钙拮抗剂（CCB）

钙拮抗剂降压的机理是通过抑制钙离子跨细胞膜转运减少细胞内钙浓度。二氢吡啶类钙拮抗剂（硝苯地平、氨氯地平）选择性阻断血管平滑肌细胞上的L型钙通道，诱导血管舒张从而降压；非二氢吡啶类钙拮抗剂（地尔硫卓，维拉帕米）在治疗剂量下阻断心肌细胞表面的钙通道从而减少心输出量，并且能够作用于房室结抗心律失常。

CCB是作用肯定的降压药物，并且无脂质代谢和糖代谢方面的副作用。在ALLHAT研究中，CCB（氨氯地平）与ACEI（赖诺普利）和噻嗪类利尿剂相比，冠脉死亡率和非致死性心肌梗死率相当。但心力衰竭发生率在CCB较噻嗪类更高，RR=1.42（1.23～1.64）。然而，这一差别可能至少在一定程度上来源于噻嗪类利尿剂组达到的血压更低，或者仅仅是人为所致，因为在研究纳入受试者之初，CCB组被迫中断先前的治疗方案（噻嗪类）而改用CCB治疗。

在ASCOT研究中的糖尿病合并高血压亚组（5,137名患者）分析显示，CCB（氨氯地平）组得到获益，其总心血管事件和心血管病程较β阻滞剂（阿替洛尔）组显著降低14%（2%～24%）。这一结果和研究的整体结论相符。然而，这一结果依赖于血压的差异，治疗带来的代谢变化或其他因素的具体程度仍不清楚。

与RAS阻滞剂相比，CCB在防治心衰方面的作用更为逊色。然而，CCB耐受性很好，降压效果显著，常被用于糖尿病合并高血压病的治疗达标，尤其是在联合治疗中。

利尿药

噻嗪类利尿药通过一系列机制降压，诸如阻断肾小管重吸收钠。保钾利尿药（阿米洛利、螺内酯）阻断肾小管远端的钠/钾交换从而阻止噻嗪类利尿剂治疗高血压时的钾流失。袢利尿剂通常不作为高血压病的常规治疗，除非病人存在肾功能损害/心力衰竭。

噻嗪类药物能逆转高血压患者的血液容积扩张产生部分降压作用。噻嗪类与RAS阻滞剂合用效果尤为显著，因为轻度体液流失促进RAS阻滞剂的降压作用，并且抑制因血容量不足诱导的肾素、血管紧张素产生增多。

大剂量的噻嗪类药物将不利于血糖控制。因为这类药物存在药物及剂量依赖性低钾血症，导致胰岛素释放减少，外周组织胰岛素敏感性降低。但只要补充足够的钾或者联用ACEI或ARB类药物即可纠正低钾血症。小剂量噻嗪类药物是高血压治疗中的重要组成部分，并且已有证据表明噻嗪类药物和ACEI类药物在预防心血管并发症方面的作用相当。若血清肌酐清除率降低或需要限制入量，则应当选用袢利尿剂而不是噻嗪类。

ALLHAT研究中，糖尿病合并高血压亚组分析显示，氢氯噻嗪在降低心血管致残率和死亡率方面与CCB和ACEI作用相当。此外，在HYVET研究中，类噻嗪类药物吲达帕胺能够降低极端高龄患者的卒中、冠心病、心力衰竭和全因死亡率。

噻嗪类药物已经成为降压药物中的重要组成部分，将来亦将发挥重要作用。其副作用主要为内分泌代谢和电解质紊乱。低钠血症（尤其是老年女性）可由小剂量药物治疗或限水纠正。糖尿病合并高血压的患者，应采取小剂量噻嗪类与其他药物联用（β受体阻滞剂除外）从而减少代谢方面的副作用。

β受体阻滞剂

尽管已进行了大量的研究，但β肾上腺素能阻滞剂的确切降压效应仍具有争议，并且依赖于药物的药理性质（例如某些药物具有很强的内源性拟交感作用）。然而，绝大多数β受体阻滞剂具有负性心率和负性肌力作用从而减少心输出量。

β受体阻滞剂增加糖尿病患病率，尤其是合用噻嗪类利尿剂。然而，用β1受体阻滞剂联合血管扩张剂（β2受体激动剂或α受体阻滞剂）能够避免代谢方面的副作用。

β受体阻滞剂因其内分泌方面的副作用，不应当用于糖尿病和高血压病的一线用药，这是一项基本原则。然而，β受体阻滞剂仍然可以作为一种有效地附加药物，尤其是对于合并冠心病、心律失常和心衰的患者。

其他降压药

α受体阻滞剂存在诸如体位性低血压的副作用而不推荐用于糖尿病的初始用药。在ALLHAT研究中，doxazocin亚组被提前终止实验。因为与氯噻酮组相比，doxazocin组的新发心力衰竭率升高，或因缺乏噻嗪类药物导致体液潴留更多。然而，对于合并症状性前列腺增生的老年男性，doxazocin是一种有效的附加治疗。

醛固酮受体拮抗剂（如螺内酯和依普利酮）在某些患者中作用显著，尤其对于低钾的患者。然而，糖尿病患者联合应用RAS系统阻滞剂时发生高钾血症的风险增高。

联合治疗

2 种或3种药物联合亦可作为严重高血压（例如收缩压高于目标值20 mmHg或舒张压高于目标值10 mmHg）和具有心血管高危因素人群的起始治疗。这是基于高危人群在开始用药之后可能很快经历心血管事件故应及时控制血压。VALUE研究显示，在1个月内达标的高危高血压病患者较达标时间更晚的患者，其心血管事件的发生率降低。另一项纳入了200,000名高血压病患者，基于人群的交叉对照研究显示，起始联合治疗，并在研究过程中始终维持治疗的患者，其心血管危险性降低26%（15%～35%）。除了血压下降本身，其他可能的心血管保护作用抑或来源于血压控制的多方面机制。合并高血压病的糖尿病患者亦对降压治疗更具抵抗性，进一步表明联合治疗应当作为此类患者的一线治疗方案。

多药联合的方案多种多样，但对于糖尿病合并高血压病的患者而言，RAS系统阻滞剂为所有方案的基石。通常推荐RAS系统阻滞剂与噻嗪类利尿剂或CCB合用。ACCOMPLISH研究评估了几种联合治疗方案的有效性。该研究纳入11,508名高危高血压病患者，其中60%合并糖尿病。患者被随机分配到ACEI（贝那普利）联合氢氯噻嗪组或ACEI（贝那普利）联合CCB（氨氯地平）组。结果显示，ACEI联合CCB效果更佳。接受氢氯噻嗪治疗的患者心血管事件发生率更高，主要是心肌梗死。ACCOMPLISH研究的复合终点（心肌梗死、卒中、心血管事件死亡率、心绞痛住院率、可复性心跳骤停和冠脉搭桥术）绝对风险下降2.2%，在随后的36个月随访过程中，需要治疗的患者小于50例。在合并糖尿病的患者中，ACEI+CCB组的主要终点事件危害比为0.79 (0.68～0.92)，且在具有高危因素糖尿病患者中效应最为明显。

ADVANCE研究纳入11,000名糖尿病合并高血压病患者，且患者在研究之前已经使用不同的降压方案。受试者被分配到利尿剂（吲达帕胺）联合ACEI（培哚普利）组和安慰剂组。结果显示，实验组的大血管事件或微血管事件发生率降低9% (16.8% vs 15.5%)，全因死亡率降低14% (4.6% vs 3.8%)。实验组血压降低的平均绝对值为5.6/2.2 mmHg（实验组136/73mmHg vs安慰剂组140/73mmHg）。

图4 糖尿病患者的抗高血压治疗

ACCOMPLISH研究提示，RAS系统阻断剂和CCB联用应当成为联合治疗中的一线用药。英国国家卫生医疗质量标准署（NICE）制定的指南亦推荐RASS系统阻滞剂与CCB的联合作为起始治疗方案，而将利尿剂降为3线用药。

结论

早期发现及干预危险因素将有效降低心血管事件的发生率。糖尿病是发生心血管疾病的重要原因。仅通过强化降糖策略以控制糖尿病基础病变来降低心血管事件发生率的作用有限，并且可能发生低血糖事件而需要更换治疗方案。因此，对于糖尿病合并高血压病的患者而言，为有效预防大血管并发症和微血管并发症，诸如肾功能损害和糖尿病视网膜病变，高血压病的诊断和治疗尤为重要。随着糖尿病患者人数逐年上升，降低因糖尿病产生医疗保健负担，致力于早期预防、早期发现、早期诊断以减少糖尿病患病率，在医疗角度和经济角度上均尤为重要。良好的血压控制，优化其他心血管危险因素亦可减少患者的总心血管事件。还应鼓励所有患者改变生活方式，重点关注减肥和低盐饮食。糖尿病合并高血压病患者目前尚无血压最佳控制目标。应将血压降至140/90 mmHg以下，并接近130/80 mmHg，但不应低于此值。将血压目标值降至更低的证据不足，而且任何研究中的血压均没有降至更低。利尿剂，β受体阻滞剂，CCB， ACEI，和ARB为常用降压药物；并通常需要2种或以上药物联用。降压亦对肾脏有保护作用（降低微量白蛋白尿）。此外，使用RAS系统阻滞剂（ACEI或ARB）还可获得其他保护作用，应当作为联合治疗中的常规用药，在单药治疗有效地情况下，亦应作为首选。ACCOMPLISH 研究证明，RAS系统阻断剂+CCB联合治疗效果肯定。治疗策略的制定还应兼顾所有心血管危险因素的干预，如降脂，戒烟，控制血糖。